貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為 5D4 的小分子，可以在動物模型中抑制乳腺癌和卵巢癌的生長。5D4 的作用原理是與癌細(xì)胞中的 TopBP1 蛋白結(jié)合，破壞其與促進(jìn)癌癥生長的多種途徑的相互作用。5D4 與另一種癌癥抑制劑他拉佐帕尼 (talazoparib) 組合可增強(qiáng)抗癌活性的有效性。
該研究發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上，強(qiáng)烈支持繼續(xù)研究以進(jìn)一步開發(fā)該策略的臨床應(yīng)用。
“癌癥的發(fā)展涉及基因改變和信號通路失調(diào)的許多步驟。大約10年前，我們的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)TopBP1處于涉及癌癥生長和進(jìn)展的多個細(xì)胞通路的匯聚點，使其成為靶向癌癥治療的潛在候選者”，通訊作者、貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)血液學(xué)和腫瘤學(xué)以及分子和細(xì)胞生物學(xué)教授 Weei-Chin Lin 博士說。他還是貝勒丹·L·鄧肯綜合癌癥中心的成員。“我們的想法是識別能夠與 TopBP1 結(jié)合并干擾其與促進(jìn)癌癥生長的分子途徑相互作用的分子。”
Lin 和他的同事在當(dāng)前的研究中報告說，多年來對超過 200,000 種化合物的篩選工作以及多輪基于結(jié)構(gòu)的化合物優(yōu)化終于取得了成果。他們發(fā)現(xiàn) 5D4 可以結(jié)合并有效抑制 TopBP1 刺激多種致癌分子途徑。重要的是，5D4 可以抑制癌癥中的 MYC 活性。眾所周知，MYC 很難瞄準(zhǔn)。他們的發(fā)現(xiàn)可能開辟一條利用 TopBP1 抑制劑間接靶向 MYC 的新途徑。
“TopBP1 蛋白具有多個部分或結(jié)構(gòu)域，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮不同的功能。5D4 抑制 TopBP1 內(nèi)參與癌癥進(jìn)展的特定結(jié)構(gòu)域，而不干擾該蛋白在細(xì)胞復(fù)制中的正常功能。5D4 靶向的結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)調(diào)節(jié) E2F1， “突變體 p53、MYC 和同源重組過程。因此，5D4 顯示出抗癌活性，且對正常組織沒有毒性。”Weei-Chin Lin 說。
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