正如東京工業(yè)大學(xué)(TokyoTech)的研究人員所證明的那樣，環(huán)肽通常表現(xiàn)出低膜滲透性，這可以通過酰胺到酯的取代得到顯著改善。一項新研究中顯示的替代利用可用于開發(fā)具有高膜滲透性和口服生物利用度的環(huán)肽，用于臨床和治療應(yīng)用。
最近，人們對一類有機分子環(huán)肽的興趣達到了新的高度。它們作為抑制劑的能力使它們成為臨床和治療應(yīng)用的潛在候選者。與其線性對應(yīng)物不同，具有大環(huán)化的肽具有更好的抗蛋白水解作用——在酶存在下肽分解成氨基酸——這使得它們在血流中穩(wěn)定，這是用于治療目的的任何材料的理想特性。
然而，環(huán)肽的膜通透性——分子通過我們體內(nèi)細胞膜的能力——一般來說是相當?shù)偷?。這種缺點不僅使口服生物可利用肽的配制變得困難，而且嚴重影響它們靶向細胞內(nèi)蛋白質(zhì)相互作用的能力。
另一方面，一些天然環(huán)肽表現(xiàn)出很好的膜滲透性和口服生物利用度。這些天然存在的可透過膜的環(huán)狀肽通常在其主鏈上具有N-甲基酰胺鍵、酯鍵或兩者，而不是蛋白質(zhì)和肽中氨基酸最常見的酰胺鍵。雖然研究探索了N-甲基化對環(huán)肽的影響，但酰胺對酯取代的影響仍未得到探索。
直到來自東京工業(yè)大學(xué)、東京大學(xué)和加州大學(xué)圣克魯茲分校的跨國跨學(xué)科研究小組齊聚一堂，共同探索未知。在他們最近發(fā)表在NatureCommunications上的突破中，該團隊報告了對酰胺到酯取代的直接評估及其對環(huán)肽膜滲透性的影響。
東京工業(yè)大學(xué)的YutakaAkiyama教授是該論文的通訊作者，他解釋說：“我們知道，天然存在的縮酚酸肽是一種或多種酰胺鍵被酯鍵取代的肽，具有很高的膜滲透性。這是為什么我們的團隊決定看看酰胺到酯的替代是否可以提高膜的滲透性。在該團隊中，東京工業(yè)大學(xué)的科學(xué)家采用了一種新開發(fā)的方法來增強采樣分子動力學(xué)(MD)模擬，以揭示其背后的機制。”
該團隊首先合成了一系列模型二肽及其包含酰胺到酯取代的衍生物。然后，他們使用濕實驗室技術(shù)比較了這些肽的膜滲透性，發(fā)現(xiàn)取代的二肽具有明顯更高的膜滲透性。
為了更好地了解這些取代的范圍，該團隊嘗試在較大的環(huán)狀六肽上進行酰胺到酯的取代。研究結(jié)果表明，酰胺到酯的取代比傳統(tǒng)的N-甲基化過程更能增強環(huán)狀六肽的膜滲透性。
該團隊還使用東京工業(yè)大學(xué)的TSUBAME3.0超級計算機對三種環(huán)狀六肽(CP1、DP1和MP1)進行了增強采樣MD模擬。大規(guī)模模擬表明，取代的肽在水溶液中和膜界面處在其開放和封閉構(gòu)象之間動態(tài)轉(zhuǎn)換。他們還表明，胺酯取代導(dǎo)致取代肽的自由能壘相應(yīng)降低，從而導(dǎo)致它們的膜通透性增強。
這項研究提供的見解可以通過為低滲透性問題提供簡單的解決方案來幫助擴大環(huán)肽的效用。Akiyama教授總結(jié)道：“我們設(shè)想，這種酰胺到酯的替代策略將用于開發(fā)具有更好口服生物利用度、靶向細胞內(nèi)生物分子能力或兩者兼而有之的肽。”
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