神經(jīng)發(fā)育障礙 (NDD) 包括高度普遍的疾病，例如自閉癥和癲癇癥，僅認知障礙就影響了全球 1-3% 的人口。發(fā)育性癲癇性腦病 (DEE) 是以癲癇和發(fā)育遲緩或發(fā)育技能喪失為特征的 NDD。盡管 DEE 的患病率仍有待確定，但研究估計每年約有 2100 名新生兒中有 1 名患有單基因癲癇。貝勒醫(yī)學院 (BCM) 助理教授、德克薩斯兒童醫(yī)院 Jan 和 Dan Duncan 神經(jīng)學研究所 (Duncan NRI) 研究員 Hsiao-Tuan Chao 博士和 Pankaj Agrawal 博士實驗室的最新研究，哈佛醫(yī)學院和波士頓兒童醫(yī)院教授，
這一新發(fā)現(xiàn)發(fā)表在美國人類遺傳學雜志上，首次通過實驗證明了影響 EIF4A2 的改變在人類疾病中的致病作用。
識別患有新的神經(jīng)發(fā)育障礙的個體
該研究涉及一項國際合作，該合作通過名為 MatchMaker Exchange 的虛擬工具得以實現(xiàn)，該工具于 2013 年推出，作為全球臨床醫(yī)生和研究人員交換表型和基因型數(shù)據(jù)的綜合平臺，從而大大加速了基因組發(fā)現(xiàn)。
“使用這個工具，Agrawal 博士實驗室的講師和該研究的共同第一作者 Anna Duncan 博士確定了來自 14 個家庭的大約 15 個人，他們的大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化(通過 MRI 成像觀察到)和類似的臨床表現(xiàn)包括整體發(fā)育遲緩、肌張力差、語言障礙和癲癇在內(nèi)的演示文稿，”Chao 說。“他們發(fā)現(xiàn)這些人在 EIF4A2 的一個或兩個拷貝中攜帶極其罕見的自發(fā)突變。”
EIF4A2 基因編碼 ATP 依賴性 RNA 解旋酶，這是一種參與調(diào)節(jié)基本分子核糖核酸 (RNA) 三維 (3D) 結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。EIF4A2 蛋白在所有組織中均有表達，并充當?shù)鞍踪|(zhì)翻譯的調(diào)節(jié)劑。它屬于 DEAD-box 家族——一組 50 種密切相關(guān)的蛋白質(zhì)——其中許多調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯，這是信使 RNA 轉(zhuǎn)化為相應(yīng)蛋白質(zhì)的基本分子過程。先前的研究表明 EIF4A2 在大腦發(fā)育中至關(guān)重要，其功能障礙與智力障礙有關(guān)。
使用果蠅了解 elF4A 突變?nèi)绾螌?dǎo)致該綜合征
為了確認這些基因變異是否是這些患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的原因，共同第一作者 Chao 實驗室的博士后 Maimuna Sali Paul 博士和 Chao 博士仔細檢查了人類 EIF4A2 變異及其果蠅對應(yīng)物, elF4A，它與其具有顯著的序列相似性。
他們確定了影響果蠅基因 eIF4A 中保守殘基的四種 EIF4A2 變體，并通過分子建模數(shù)據(jù)預(yù)測會擾亂人類 EIF4A 的 3D 結(jié)構(gòu)及其與 RNA 的相互作用。Paul 博士發(fā)現(xiàn)這些 EIF4A2 變體在果蠅中的過度表達導(dǎo)致
在各種行為和發(fā)育缺陷，如運動缺陷，以及眼睛、翅膀和周圍神經(jīng)系統(tǒng)器官的不當發(fā)育，如剛毛，都清楚地表明了它們的毒性。
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