為了維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)(即平衡狀態(tài))，細(xì)胞經(jīng)歷選擇性自噬或不需要的蛋白質(zhì)的自我降解。自噬受體通過介導(dǎo)隨后“清除”的靶蛋白的選擇來控制這一過程。
Tau 蛋白在穩(wěn)定和維持大腦神經(jīng)元的內(nèi)部組織方面發(fā)揮著重要作用，在癡呆癥和阿爾茨海默病等疾病的神經(jīng)元內(nèi)異常積聚。這種過度磷酸化的 tau 蛋白(或 tau 寡聚體)的積聚導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié) (NFT) 的形成，并最終導(dǎo)致癡呆癥患者大腦中的神經(jīng)元細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致該疾病的進(jìn)行性神經(jīng)退行性癥狀。現(xiàn)在，雖然 tau 蛋白可以通過選擇性自噬降解，但其發(fā)生的確切機(jī)制仍然是個(gè)謎。
然而，在最近的一項(xiàng)突破中，國立量子科學(xué)與技術(shù)研究所的科學(xué)家們進(jìn)行的一項(xiàng)研究證明了某個(gè)基因——p62 基因——在 tau 寡聚體的選擇性自噬中所起的關(guān)鍵作用。該團(tuán)隊(duì)包括研究人員小野舞子和小組負(fù)責(zé)人 Naruhiko Sahara，他們都來自國家量子科學(xué)與技術(shù)研究所的腦功能成像系。他們的論文發(fā)表在Aging Cell上，于 2022 年 6 月 5 日在線提供。
先前的研究報(bào)道，tau 蛋白的異常積累可能會(huì)通過 p62 受體蛋白(一種選擇性自噬受體蛋白)被自噬途徑選擇性地抑制。Maiko Ono 說，“這種蛋白質(zhì)的泛素結(jié)合能力有助于識(shí)別有毒的蛋白質(zhì)聚集體(如 tau 寡聚體)，然后它們可以被細(xì)胞過程和細(xì)胞器降解。”
然而，這項(xiàng)研究的新穎之處在于證明了 p62 在活體模型中的“神經(jīng)保護(hù)”作用，這是以前從未做過的。那么，研究人員是如何做到這一點(diǎn)的呢?他們使用了癡呆的小鼠模型。其中一組小鼠的 p62 基因已被刪除(或敲除)，因此它們不表達(dá) p62 受體蛋白。
在使用免疫染色和比較生化分析研究這些小鼠的大腦時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一張有趣的圖片。在 p62 敲除 (KO) 小鼠的海馬體(與記憶相關(guān)的大腦區(qū)域)和腦干(協(xié)調(diào)身體呼吸、心跳、血壓和其他自愿過程的中心)中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)毒性 tau 蛋白聚集體。當(dāng)我們將這一點(diǎn)與癡呆癥的癥狀(包括記憶力減退、精神錯(cuò)亂和情緒變化)一起考慮時(shí)，這些發(fā)現(xiàn)很有意義。
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