CHS1基因編碼烯酰輔酶 A 水合酶短鏈 1，這是一種參與支鏈氨基酸和脂肪酸代謝的線粒體酶。ECHS1中罕見的遺傳突變導致線粒體 ECHS1 缺陷，從而導致必需氨基酸纈氨酸的代謝中斷和纈氨酸中間體的積累。
事實上，ECHS1是線粒體疾病最常見的致病基因之一。這些突變的酶還會導致腦損傷和兒童精神運動發(fā)育的嚴重延遲，以及血乳酸水平升高。ECHS1變體已在全球范圍內(nèi)報道，并且已在整個ECHS1基因中發(fā)現(xiàn)許多致病突變?；驒z測的最新進展使得能夠診斷出大量具有ECHS1變異的新病例。然而，它們也導致ECHS1具有未被識別的意義 (VUS) 變異的數(shù)量增加，這對基因診斷構成了主要障礙。結合成簇規(guī)則間隔短回文重復序列 (CRISPR)/Cas9 和基因組測序的測定通常用于識別癌癥中的ECHS1VUS。然而，VUS 在罕見疾病中的作用以及這些ECHS1變體形成的分子機制仍然知之甚少。
現(xiàn)在，由日本東京順天堂大學難治性疾病研究中心的 Yasushi Okazaki 教授以及同事 Yoshihito Kishita 和 Ayumu Sugiura 等人組成的研究小組開發(fā)了一種快速、高效的檢測系統(tǒng)，用于驗證 ECHS1 變異體。
2023 年 4 月 13 日發(fā)表在《醫(yī)學遺傳學雜志》上的一項新研究描述了他們的發(fā)現(xiàn)及其潛在影響。“得益于下一代測序技術，診斷線粒體疾病從未如此簡單。然而，只有 40% 的病例得到診斷，30% 的病例有 VUS，我們無法預測其致病性，”岡崎博士解釋他進行這項研究的動機時說.高通量 VUS 驗證系統(tǒng)的時機已經(jīng)成熟，因為正確注釋ECHS1變體將有助于線粒體疾病的快速基因診斷并導致其早期治療。
開發(fā)高通量測定以驗證 VUS 功能的第一步涉及通過在ECHS1敲除細胞中表達含有 VUS 的合成互補 DNA (cDNA) 對ECHS1變體進行編目。該小組同時使用線粒體疾病患者的樣本進行了基因分析。最后，他們通過 RNA 測序和蛋白質(zhì)組分析驗證了對確診病例基因表達的影響。這種功能性 VUS 驗證過程有助于識別導致 ECHS1 功能喪失的新變體。
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