在過去的二十年里，關于新癌癥治療的大部分研究都集中在通過改變細胞信號或關閉腫瘤抑制因子使癌癥生長和擴散的遺傳靶點上。然而，越來越多的證據(jù)表明，癌細胞代謝的獨特特征可以為開發(fā)直接影響腫瘤的治療方法提供新的機會，同時保持健康細胞相對不受影響。
波士頓兒童醫(yī)院以及麻省理工學院和哈佛大學布羅德研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，胰腺導管腺癌是一種特別具有侵襲性的癌癥，它使用一種獨特的代謝途徑，正常生長的成年細胞很少使用這種途徑來獲取和產(chǎn)生營養(yǎng)。這條途徑需要一種叫做鳥氨酸轉氨酶或OAT的酶，它可能為開發(fā)專門針對PDA且?guī)缀鯖]有副作用的新療法提供機會。
為了支持它們的生長，胰腺腫瘤必須產(chǎn)生大量稱為多胺的化合物。大多數(shù)細胞使用依賴精氨酸的過程來制造它們所需的多胺。然而，根據(jù)波士頓兒童醫(yī)院的研究員和廣泛代謝計劃的準成員NadaKalaany的說法，胰腺腫瘤的微環(huán)境通常缺乏精氨酸。
在發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究中，Kalaany及其同事(包括BroadMetabolomicsPlatform的CourtneyDennis、LucasDailey和ClaryClish)表明，胰腺腫瘤隨后轉向OAT途徑，該途徑使用谷氨酰胺而不是精氨酸，并且主要在嬰兒期活躍在禁食的成人腸道中。
“癌癥通過使用OAT制造多胺來克服具有挑戰(zhàn)性的、精氨酸耗盡的微環(huán)境，”Kalaany解釋說。“如果我們以OAT為目標，我們可以抑制腫瘤生長。”
為了驗證這個想法，研究小組嘗試在細胞和小鼠模型中阻斷OAT，這兩種方法都是通過遺傳方式(通過降低其表達)和一種名為5-FMO的藥物(一種已知的OAT抑制劑)。代謝和細胞生長研究表明，這兩種方法都能抑制兩種模型系統(tǒng)中的癌癥生長。
“從本質上講，我們想要一種針對癌細胞主要使用的酶的化合物，這樣你就可以以最小的副作用打擊它，”代謝組學平臺的高級主管Clish說。“事實上，胰腺癌細胞而非大多數(shù)正常成體細胞都依賴于OAT來產(chǎn)生它們所需的代謝物多胺，這表明它是一個可以利用的潛在目標。”
這些發(fā)現(xiàn)為胰腺癌治療增加了另一種潛在選擇。Kalaany指出，5-FMO已經(jīng)被實驗性地用于其他目的，因此她看到了將這些發(fā)現(xiàn)轉化為臨床的巨大潛力。
“癌癥總是想辦法繞過事情，”她說。“但如果我們瞄準這條路，他們可能就沒有辦法繞過它。”
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