因人而異的 DNA 片段(稱為變體)是使我們與眾不同的主要部分，但它們也可能使我們面臨更大的疾病風(fēng)險。盡管我們目前可以拼出人類基因組中數(shù)以百萬計的 80% 到 90% 的基因，但剩余的變異可能為治療一系列疾病提供了線索。今天，尚未解碼的變體列表已大大縮小。
由美國國家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院 (NIST)、貝勒醫(yī)學(xué)院和 DNAnexus 的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個團隊對 273 個具有醫(yī)學(xué)重要性的基因中的 20,000 多個變體進行了表征。在《自然生物技術(shù)》雜志上發(fā)表的一項研究中，研究人員應(yīng)用了尖端和長期存在的 DNA 測序方法，以高度確定的方式破譯了變異的遺傳密碼。利用他們的結(jié)果，他們制定了有助于實驗室和診所更準(zhǔn)確地對基因進行測序的基準(zhǔn)，這對于更好地了解一系列疾病并最終開發(fā)治療方法至關(guān)重要。
“其中一些以前很難獲得的基因被懷疑與疾病有某種聯(lián)系。其他的具有非常明顯的臨床重要性，”該研究的合著者 NIST 生物醫(yī)學(xué)工程師 Justin Zook 說。“例如，SMN1 是一種我們表征的基因，它與脊髓性肌萎縮癥直接相關(guān)，脊髓性肌萎縮癥是一種罕見但嚴(yán)重的疾病。”
新的基準(zhǔn)是瓶中基因組 (GIAB) 聯(lián)盟最新制定的，該聯(lián)盟由 NIST 主持，旨在改進 DNA 測序技術(shù)并使它們在臨床應(yīng)用中實用。
這些基準(zhǔn)是高度準(zhǔn)確的 DNA 序列，診所和研究實驗室在測試他們自己的測序方法時可以將其用作一種答案。通過對用于開發(fā)基準(zhǔn)的相同基因組進行測序，然后將其結(jié)果與基準(zhǔn)本身進行比較，他們可以了解他們檢測某些變體的能力。
多年來，為基因組的某些區(qū)域制定基準(zhǔn)比其他區(qū)域困難得多。有幾個原因，其中許多與人們用來測序 DNA 的一般方法有關(guān)。
DNA測序技術(shù)不是一次性對整個基因組進行測序，而是首先讀取一小部分DNA的序列，然后嘗試將它們正確地組合在一起，類似于拼圖。參考基因組是人類基因組計劃完成的第一個參考基因組，幾乎是完整的基因組，由幾個人的 DNA 拼接而成，可作為拼圖放置位置的指南。
由于我們作為一個物種共享近99.9% 的基因構(gòu)成，因此任何人類基因組都將具有與參考基因組大致相同的代碼。這意味著將基因組放在一起是根據(jù)它們與參考匹配的位置來布置片段的問題。大多數(shù)變體都使用此過程。某些類型將扳手放入其中。
特別是，一種稱為結(jié)構(gòu)變異的類型可以在基因組和參考基因組之間產(chǎn)生很大的差異。它們的范圍從 50 到數(shù)千個字母或堿基，并采取多種形式，包括插入、刪除或重新排列的代碼。Zook 說，基因組與參考越不同，使用參考作為指導(dǎo)就越困難。
結(jié)構(gòu)變異可能導(dǎo)致實驗室無意中放錯 DNA 塊，并且在臨床環(huán)境中，這種錯誤可能導(dǎo)致與疾病相關(guān)的變異逃避檢測或無害變異產(chǎn)生警報。除了人力成本之外，由于這些錯誤測量而不必要或為時已晚的治療可能會確定未來患者需要更昂貴或侵入性的治療，從而大幅推高醫(yī)療保健成本。
然而，測序技術(shù)的最新進展已經(jīng)清除了其中一些障礙。在這項新研究中，GIAB 聯(lián)盟應(yīng)用最新技術(shù)來解碼人類基因組中一些與已知或疑似疾病相關(guān)的最難以捉摸的區(qū)域。
這項工作的一個關(guān)鍵參與者是高保真或 HiFi 測序，它可以對更長的 DNA 片段進行測序。Zook 說，常見的 DNA 測序方法可以讀取大約一百個堿基，但通過 HiFi 測序，您一次可以準(zhǔn)確讀取數(shù)萬個堿基。
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