2022年1月11日整理發(fā)布:替換病變或受損的細胞是再生醫(yī)學的一項主要目標。當疾病或衰老給身體造成損害時,如果能用新細胞替換受損細胞,那就彷佛時光可以倒流,人也能返老還童一樣。
多能干細胞(PSCs)能自我更新、自我復制,在人體內(nèi)有可能分化成幾乎任何類型的細胞,在再生醫(yī)學發(fā)展方面具有極大潛力。
然而,實現(xiàn)穩(wěn)定的PSCs制備供應(yīng)是一項挑戰(zhàn)。2006年,研究人員發(fā)現(xiàn)了一種方法,即將成年細胞重新編程為多能狀態(tài),這些誘導的多能干細胞(iPSCs)可以被誘導分化成不同類型的細胞。歷經(jīng)過去15年的發(fā)展,iPSC技術(shù)已經(jīng)成為許多藥物開發(fā)工作的基礎(chǔ),未來可能會改變數(shù)百萬人的生活。
舉例來說,基于iPSC的療法可以替換帕金森病中死亡的神經(jīng)元、因黃斑而受損的視網(wǎng)膜組織,或者可以免除心臟移植的需要。
2021年6月,拜耳旗下一家總部位于美國馬薩諸塞州的生物技術(shù)公司BlueRock Therapeutics啟動了多能干細胞療法DA01用于帕金森病患者的開放標簽I期臨床試驗,并在7月獲得美國FDA授予快速通道資格認定。
然而PSC還有幾個問題尚待解決,比如從哪里獲得細胞。同種異體方法使用來源于健康供體血細胞、批量生產(chǎn)的iPSCs,以提供可普遍使用的療法。然而,這些細胞在移植時通常會產(chǎn)生免疫反應(yīng)。另一種方法是從患者自身的細胞生成iPSC,但這種自體方法需要更長的時間,成本更高。對于這兩種方法,問題還在于如何遞送iPSC衍生細胞,以及如何確保它們存活和發(fā)揮功能。
研究人員正嘗試借助基因編輯等工具解決這些問題,并使基于iPSC的治療更加有效。過去幾年,iPSC在針對3種常見疾病的開發(fā)應(yīng)用方面取得了重大進展。
心血管疾病
心血管疾病是發(fā)達國家人口的主要死亡原因。心臟移植極大地提高了存活率,但供不應(yīng)求。癌癥治療的成功加劇了這一問題。他認為,化療可能對心臟產(chǎn)生負面影響。癌癥治愈的人可能在數(shù)年后發(fā)展為心力衰竭。
人類的iPSCs可以分化成心肌細胞,這是一種跳動的肌肉細胞,其死亡可能導致心力衰竭。研究表明,將心肌細胞移植到梗死的大鼠心臟時可改善心功能。
但基于iPSC的心血管疾病治療也有一些獨特的挑戰(zhàn)。
Mummery和她的同事正在開發(fā)使分化心臟細胞成熟的方法。
總體而言,基于iPSC的心臟病模型發(fā)展最快。通過工程化心臟細胞片或直接對其他心臟細胞重新編程的療法開發(fā)仍處于臨床前或非常早期的臨床階段,距離常規(guī)臨床使用尚需時日。但是面對如此巨大的醫(yī)療需求,再生醫(yī)學能提供很多機會。
帕金森病
帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病,影響全球1000多萬人,其特征是產(chǎn)生多巴胺的中腦神經(jīng)元進行性喪失,從而導致震顫和其他運動及神經(jīng)癥狀。當前主流療法可以緩解癥狀,但不能阻止疾病進展。
研究人員希望iPSC療法能夠替換帕金森病進展過程中死亡的神經(jīng)元。研究顯示,在帕金森病大鼠模型中,iPSC衍生的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元可以改善大鼠行為。此外,在一例帕金森病患者中,自體iPSC衍生的多巴胺細胞在移植18–24個月后,顯示可以穩(wěn)定或甚至輕微改善了運動癥狀。
然而,大腦是一個難以到達的器官。
拜耳正在開發(fā)病毒載體,將基因片段導入中腦。其中一個基因編碼GDNF,它是一種促進產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元存活的生長因子。動物模型研究表明,將GDNF遞送到中腦可改善人類干細胞源性神經(jīng)元的融合。 與此同時,BlueRock正在進行PSC衍生中腦多巴胺能神經(jīng)元的臨床試驗。2022年1月初,BlueRock宣布其針對晚期帕金森病患者多能干細胞衍生的多巴胺能神經(jīng)元開放標簽I期臨床試驗兩組中的第一組已經(jīng)完成。第一組中的患者接受了雙側(cè)手術(shù),將多巴胺能神經(jīng)元移植到其中腦區(qū)域。目前所有入組的患者中均未觀察到嚴重的不良事件。
黃斑
目前一項最領(lǐng)先的再生療法正被于治療年齡相關(guān)的黃斑(AMD)。AMD的一個關(guān)鍵問題是視網(wǎng)膜色素上皮的進行性喪失,這是一層保護和調(diào)節(jié)感光細胞的細胞。AMD主要影響65歲以上的人群,全球近9%的失明因此發(fā)生。
特別是濕性AMD,其與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的過度產(chǎn)生有關(guān),導致視網(wǎng)膜血管的異常生長和滲漏。雖然這種疾病可以通過注射抗VEGF藥物來治療,但這并不能阻止?jié)撛诘?。如果停止治療,復發(fā)是很常見的。
相對于大腦,眼睛更容易通過外科手術(shù)進入。與大腦一樣的是,眼睛也是免疫豁免的器官,其局部免疫系統(tǒng)不太可能攻擊外來細胞或組織。此外,成年哺乳動物的視網(wǎng)膜保留了一些再生能力,這增加了從固有的祖細胞中長出新細胞的希望。然而,盡管進行了十多年的研究,開發(fā)治療AMD的細胞療法依然艱難。
2017年,理化學研究所RIKEN的眼科專家和干細胞研究者Masayo Takahashi及其團隊報告,從iPSCs分化而來的患者源性視網(wǎng)膜色素上皮細胞在植入兩例患者后存活了一年。
當涉及到使用同種異體材料時,Takahashi的團隊會謹慎地選擇治療對象。他們尋找免疫系統(tǒng)與所用療法細胞系相匹配的患者。
下一代療法的多能潛力
iPSC療法的治療前景遠不只以上這幾種疾病,該領(lǐng)域的初創(chuàng)公司和制藥巨頭正在嘗試進一步技術(shù)優(yōu)化組合。
以拜耳為例,其將iPSC技術(shù)、基因編輯及病毒遞送策略整合在公司2020年成立的細胞和基因治療平臺下。該平臺旨在開發(fā)突破性創(chuàng)新療法以強化公司在再生醫(yī)學領(lǐng)域的戰(zhàn)略地位。
與此同時,拜耳公司的研究人員正在開發(fā)基因回路,以精確地設(shè)計iPSC,使其能夠感知周圍的特定疾病標記并作出響應(yīng)。
至于自體細胞和異體細胞之爭,這依然是一個懸而未決的問題,涉及免疫排斥風險、時間與成本等因素之間的權(quán)衡。但也可能無需只選擇其中一種。
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