通過對Diamond-Blackfan貧血分子基礎(chǔ)的深入研究，科學家們發(fā)現(xiàn)了一個新的發(fā)現(xiàn)，即最早形成的血細胞(即造血(造血)干細胞)驅(qū)動成熟紅細胞的發(fā)育。
有史以來第一次，一種叫做核糖體的細胞機器——它在身體的每個細胞中產(chǎn)生蛋白質(zhì)——與血液干細胞的分化有關(guān)。今天發(fā)表在《細胞》雜志上的研究結(jié)果揭示了一種潛在的治療鉆石黑粉貧血的新方法。他們還支持了波士頓兒童醫(yī)院近80年的研究工作和幾代科學家。
Diamond-Blackfan貧血是一種嚴重而罕見的先天性血液疾病——波士頓兒童醫(yī)學中心的醫(yī)學博士Louis Diamond和醫(yī)學博士Kenneth Blackfan在1938年首次描述了這種疾病，這種疾病會破壞紅細胞的產(chǎn)生，影響全身的氧氣輸送，導致貧血。40年前，波士頓兒童醫(yī)學博士大衛(wèi)內(nèi)森(David Nathan)確定，這種疾病尤其影響了血液干細胞成為成熟紅細胞的方式。
隨后，近30年前，波士頓兒童醫(yī)學博士斯圖爾特奧金(Stuart Orkin)發(fā)現(xiàn)，一種名為GATA1的蛋白質(zhì)是血紅蛋白產(chǎn)生的關(guān)鍵因素，而血紅蛋白是紅細胞中氧氣運輸所必需的蛋白質(zhì)。有趣的是，近年來，基因分析顯示，一些Diamond-Blackfan患者的突變阻礙了GATA1的正常產(chǎn)生。
現(xiàn)在，這個謎題的最后部分——Diamond-Blackfan貧血在分子水平上的原因以及核糖體和GATA1是如何參與的——終于被波士頓兒童科學界的另一名成員、New Cell論文的資深作者Vijay Sankaran博士解決了。
Dana-Farber/波士頓兒童癌癥和血液學中心的血液學家/腫瘤學家、首席研究員Sankaran說：“這種疾病的大部分發(fā)病史都是在波士頓兒童醫(yī)院寫的?！艾F(xiàn)在，我們可以進入下一個研究時代——我們能做些什么來治療它？”
從自然錯誤中學習
之前的研究發(fā)現(xiàn)，很多鉆石黑粉貧血患者的核糖體蛋白基因發(fā)生了突變。但問題依然存在：這些突變是否與GATA1有關(guān)，為什么它們只會破壞紅細胞的成熟？在Diamond-Blackfan中，盡管核糖體蛋白或GATA1基因發(fā)生了突變，但其他成熟血細胞——如血小板、T細胞和B細胞——仍然表現(xiàn)良好。
Sankaran說：“核糖體蛋白突變是否會改變核糖體的組成或數(shù)量是有爭議的?！拔覀儸F(xiàn)在知道是后者?！?
?？ㄌm和他的合作者團隊通過仔細檢查來自戴蒙德-布萊克凡貧血患者的人類細胞樣本，發(fā)現(xiàn)血細胞前體中核糖體的數(shù)量直接影響他們產(chǎn)生有效水平GATA1的能力，如果你記得的話，這需要血紅蛋白和紅細胞的產(chǎn)生。
現(xiàn)在，最終將所有片段結(jié)合在一起，Sankaran和他的團隊清楚地發(fā)現(xiàn)，減少核糖體的數(shù)量會削弱血液干細胞中GATA1蛋白的輸出，從而削弱它們向成熟紅細胞的分化。
基因治療的機會
他們的發(fā)現(xiàn)支持了一個假設(shè)，即早期血液干細胞中GATA1蛋白的存在可以幫助它們分化為紅細胞。如果沒有足夠的核糖體來產(chǎn)生足夠的GATA1蛋白，這些早期細胞根本不會接收到信號而變成紅細胞。
?？ㄌm說：“這提出了一個問題，即我們能否設(shè)計一種基因療法來克服GATA1缺乏癥。“我們現(xiàn)在對這種方法非常感興趣，相信可以做到?！?
盡管來自匹配捐獻者的骨髓移植可以治療Diamond-Blackfan貧血，但Sankaran說，基因治療將是有益的，因為它將使用患者自己的工程細胞來避免與移植物抗宿主病相關(guān)的危險風險。
?？ㄌm說：“我認為，只要我們仔細觀察自己的患者，我們就能理解發(fā)育生物學?！盎蝈e誤可以讓我們有機會挑出復(fù)雜的健康狀況，并發(fā)現(xiàn)它們之間的相互關(guān)系?！?
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