根據(jù) 12 月 16日發(fā)表在開放獲取期刊PLOS Biology上的一項新研究，帕金森病的一種常見基因突變導(dǎo)致激活的小膠質(zhì)細胞中鐵的錯誤定位，該研究由美國國家衰老研究所的 Mark Cookson 及其同事發(fā)表。這些結(jié)果可能有助于解釋疾病中受影響大腦區(qū)域中有毒鐵的積累，并為開發(fā)旨在糾正鐵運輸缺陷的療法提供基礎(chǔ)。
LRRK2 基因突變約占所有家族性帕金森病病例的 5%，約占非家族性帕金森病病例的 1%。LRRK2 是一種激酶，一種通過添加磷酸基團來調(diào)節(jié)其他蛋白質(zhì)的酶，已知致病突變會增加該酶的激酶活性。LRRK2 調(diào)節(jié)的目標之一稱為 Rab8a，該蛋白質(zhì)與 Rab 家族的許多其他蛋白質(zhì)一起，有助于控制各種細胞囊泡(膜結(jié)合亞細胞區(qū)室)的運動或“運輸”。Rab8a 的工作之一是通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體調(diào)節(jié)鐵進入細胞，并在該受體釋放轉(zhuǎn)鐵蛋白及其攜帶的鐵后幫助該受體再循環(huán)回到細胞膜。
為了了解在帕金森病中發(fā)現(xiàn)的 LRRK2 突變?nèi)绾斡绊戇@一過程，作者首先對含有具有致病性突變的 LRRK2 的小鼠星形膠質(zhì)細胞中的 Rab8a 運動進行了可視化。他們發(fā)現(xiàn)突變蛋白負責將 Rab8a 從其在內(nèi)吞循環(huán)室中的正常位置重定向，并將其隔離在受損的溶酶體中。
Rab8a 的這種錯誤定位對轉(zhuǎn)鐵蛋白受體有明顯的影響：在含有正常 LRRK2 的細胞中，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體分布在多種囊泡類型中。然而，在含有帕金森病突變體 LRRK2 的細胞中，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體及其鐵聚集在相同的受損溶酶體中，在那里發(fā)現(xiàn)了 Rab8a 和突變體 LRRK2。在源自攜帶致病性 LRRK2 突變的人類細胞的活化小膠質(zhì)細胞中觀察到了同樣的 Rab8a 和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的錯誤定位。小膠質(zhì)細胞是大腦炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動因素。最后，當攜帶相同帕金森氏癥突變的小鼠暴露于促炎觸發(fā)器時，鐵會在紋狀體的小膠質(zhì)細胞中積累，
“我們的數(shù)據(jù)表明，LRRK2 帕金森病發(fā)病機制的一個關(guān)鍵步驟是蛋白質(zhì)與 Rab8a 的相互作用及其對活化小膠質(zhì)細胞中鐵錯誤定位的后續(xù)影響，”庫克森說。大腦中的鐵沉積是帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病的一個特征，它的積累可能會推動自由基的產(chǎn)生和線粒體的損??傷，這兩者都被認為是疾病級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵步驟。“這些結(jié)果應(yīng)該有助于我們理解阻斷 LRRK2 作為帕金森病潛在治療方法的意義。”
“我們的研究表明，在基于基因 LRRK2 的帕金森病模型中，鐵的調(diào)節(jié)發(fā)生了改變，”庫克森補充道。“以前的數(shù)據(jù)表明，鐵可以沉積在大腦中，我們現(xiàn)在將其與已知的帕金森病遺傳原因聯(lián)系起來，該原因可能與新療法有關(guān)。”
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