阿拉吉爾綜合征是一種罕見(jiàn)的兒科遺傳病，可影響肝臟、心臟、腎臟、血管、骨骼等組織。這種情況的主要特征是從肝臟到膽囊和小腸的異常膽管。膽汁是一種黃色液體，有助于消化脂肪。Alagille綜合征患者的膽管數(shù)量嚴(yán)重減少，這減少了膽汁的正常流動(dòng)。膽汁淤積是膽汁淤積的一種。結(jié)果，膽汁在肝臟中堆積，形成疤痕，阻止肝臟正常發(fā)揮代謝功能，消除血液中的廢物。
貝勒醫(yī)學(xué)院分子和人類遺傳學(xué)副教授哈米德賈法爾-內(nèi)賈德博士的實(shí)驗(yàn)室之一是阿拉吉爾綜合征。
賈法爾-內(nèi)賈德解釋說(shuō)：“這種疾病的嚴(yán)重程度在受影響的個(gè)體之間甚至在同一個(gè)家庭內(nèi)部都是不同的。”“比如一些兒童期膽汁淤積的患者會(huì)需要肝移植，而另一些患者在小學(xué)年齡時(shí)會(huì)表現(xiàn)出明顯的改善，因此不需要移植。”調(diào)節(jié)這種可的因素尚不清楚。在這項(xiàng)研究中，賈法爾-內(nèi)賈德和他的同事發(fā)現(xiàn)了新的基因線索，這有助于我們理解動(dòng)物的極端變異。
肝病在兒童中的表達(dá)也為這種疾病提供了潛在的治療方法。
探索之路
Alagille綜合征的大多數(shù)病例是由JAG1基因的一個(gè)拷貝丟失引起的，該基因產(chǎn)生jag1 (jag1)，jag1是蛋白質(zhì)Notch信號(hào)通路的重要組成部分。Notch通路參與胚胎發(fā)育和成體組織維持過(guò)程中相鄰細(xì)胞之間的通訊。來(lái)自Notch通路的信號(hào)影響細(xì)胞如何在發(fā)育中的胚胎中構(gòu)建身體結(jié)構(gòu)。因此，JAG1或Notch通路其他成分的突變會(huì)導(dǎo)致發(fā)育過(guò)程中的錯(cuò)誤，從而影響膽管等器官。
幾年前，賈法爾-內(nèi)賈德實(shí)驗(yàn)室建立了一個(gè)具有遺傳代表性的阿拉吉爾綜合征肝病小鼠模型。在該模型中，Jag1(Jag1 /-)拷貝的丟失將導(dǎo)致小鼠膽管發(fā)育受損和隨后的膽汁淤積。
在目前的研究中，該團(tuán)隊(duì)使用該模型來(lái)識(shí)別肝病的遺傳修飾物，以解釋其可并確定潛在的治療目標(biāo)。研究人員發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子SOX9的表達(dá)水平廣泛改變了小鼠阿拉吉爾綜合征肝病的嚴(yán)重程度。
根據(jù)其他人以前的工作，正常小鼠肝臟中Sox9基因的完全缺失對(duì)膽管發(fā)育只有短期影響，但沒(méi)有長(zhǎng)期后果。在目前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，改變Alagille綜合征(Jag1 /-)小鼠肝臟中Sox9基因的表達(dá)將深刻影響肝臟病理。
《醫(yī)學(xué)博士》的第一作者約書(shū)亞亞當(dāng)斯(Joshua Adams)說(shuō)：“看到Jag1 /-小鼠對(duì)Sox9的水平如此敏感，真是令人驚訝?！必惱张囵B(yǎng)生物專業(yè)的學(xué)生。“即使在我們的Alagille綜合征小鼠模型中只丟失了一個(gè)拷貝的Sox9基因，也會(huì)顯著加重肝臟疾病，顯示炎癥和肝纖維化增加的證據(jù)?！?
此外，研究人員還與辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心的Stacey Huppert博士合作，研究膽管的結(jié)構(gòu)。在一個(gè)月大的Jag1 /-動(dòng)物中，膽總管注射墨水顯示膽管樹(shù)的3D結(jié)構(gòu)有缺陷，但隨著年齡的增長(zhǎng)，這種肝臟和其他Jag1 /-肝臟的特性有所改善。另一方面，同時(shí)缺乏Jag1基因(Jag /-)和Sox9基因拷貝的動(dòng)物在一個(gè)月大時(shí)病情更重，其肝臟狀況并沒(méi)有隨著年齡的增加而改善。從Jag1 /-動(dòng)物的肝臟中去除兩個(gè)拷貝的SOX9基因可導(dǎo)致三周內(nèi)50%的死亡率，這進(jìn)一步突出了Sox9在Jag1 /-肝病嚴(yán)重程度中的關(guān)鍵作用。
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