一種名為thanatin的抗生素攻擊革蘭氏陰性菌外膜的方式。蘇黎世大學(xué)的研究人員現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，這是通過(guò)一種以前未知的機(jī)制發(fā)生的。因此，棘皮動(dòng)物天然產(chǎn)生的Thanatin可用于開(kāi)發(fā)新型抗生素。
全球多重耐藥菌的出現(xiàn)對(duì)人類(lèi)健康和醫(yī)學(xué)構(gòu)成越來(lái)越大的威脅。UZH化學(xué)系的John A. Robinson說(shuō)：“盡管學(xué)術(shù)研究人員和制藥公司做出了巨大努力，但事實(shí)證明很難找到有效的新細(xì)菌靶點(diǎn)來(lái)發(fā)現(xiàn)抗生素?！爸饕魬?zhàn)之一是確定抗生素對(duì)危險(xiǎn)的革蘭氏陰性菌的新作用機(jī)制。”這組細(xì)菌包括許多危險(xiǎn)的病原體，如銅綠假單胞菌和致病性大腸桿菌菌株，它們會(huì)導(dǎo)致危及生命的肺部感染。
取消外部保護(hù)罩
一個(gè)由UZH和蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的化學(xué)家和生物學(xué)家組成的跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一種抗生素——一種由旋轉(zhuǎn)的士兵昆蟲(chóng)Podisus maculiventris自然產(chǎn)生的抗生素——是如何針對(duì)革蘭氏陰性菌的。昆蟲(chóng)抗生素可以阻止細(xì)菌的外膜形成——這是前所未有的抗生素機(jī)制。所有革蘭氏陰性菌都有雙層細(xì)胞膜，外膜具有重要的防御功能，幫助細(xì)菌阻止?jié)撛诘挠卸痉肿舆M(jìn)入細(xì)胞。這層膜的外部由一種叫做脂多糖(LPS)的復(fù)雜脂肪物質(zhì)的保護(hù)層組成，沒(méi)有它細(xì)菌就不能生存。
關(guān)注蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用
蘇黎世的研究人員成功證明，這種方法可以利用最先進(jìn)的方法破壞LPS分子向外膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。傳遞途徑由七種不同的蛋白質(zhì)超結(jié)構(gòu)組成，這些蛋白質(zhì)聚集形成從內(nèi)膜通過(guò)周質(zhì)空間到外膜的橋梁。脂多糖分子通過(guò)這個(gè)橋到達(dá)細(xì)胞表面，在那里它們形成外膜結(jié)構(gòu)的一部分。Thanatin可以阻斷形成橋梁所需的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。結(jié)果，脂多糖分子無(wú)法到達(dá)目的地，整個(gè)外膜的生物發(fā)生受到抑制——這對(duì)細(xì)菌來(lái)說(shuō)是致命的。
新的潛在臨床候選人
羅賓遜解釋說(shuō)：“這是一種前所未有的抗生素作用機(jī)制，并立即提出了開(kāi)發(fā)新分子作為抗生素來(lái)對(duì)抗危險(xiǎn)病原體的方法。“這一發(fā)現(xiàn)為我們提供了一種方法，可以開(kāi)發(fā)出特異性抑制細(xì)菌細(xì)胞中蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的物質(zhì)。”
這一新機(jī)制已被行業(yè)合作伙伴——巴塞爾附近Allschwil的Polyphor AG——用于開(kāi)發(fā)新的潛在臨床候選藥物。該公司在該領(lǐng)域取得了成功的記錄，最近與UZH合作開(kāi)發(fā)了抗生素醋酸呋喃。Murepavadin目前正在對(duì)銅綠假單胞菌引起的危及生命的肺部感染患者進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。羅賓遜說(shuō)：“針對(duì)其他革蘭氏陰性病原體的另一種新抗生素將是對(duì)有效抗菌治療急需的新藥的非常受歡迎的補(bǔ)充?！?
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