在人類胚胎發(fā)育的最早階段，一小部分稱為人類胚胎干細胞 (hESC) 的細胞協(xié)調(diào)生長和分化，最終形成高度特化的人類組織。作為多能細胞——體內(nèi)每種細胞類型的祖細胞——hESC 是發(fā)育和再生生物學(xué)家的核心興趣所在。許多驅(qū)動 hESC 功能的基因以前已經(jīng)被確定，但揭示這些基因相關(guān)活動的強大工具直到最近才出現(xiàn)。布萊根婦女醫(yī)院的研究人員和哈佛醫(yī)學(xué)院使用全基因組遺傳篩選來過度表達和滅活(“敲除”)hESC 中數(shù)以萬計的基因。他們發(fā)現(xiàn)了同時控制多能性和細胞死亡(細胞凋亡)準(zhǔn)備狀態(tài)的關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)，有助于確保胚胎發(fā)育的最佳條件。該研究的結(jié)果發(fā)表在基因與發(fā)育，提供了對癌癥遺傳學(xué)的新見解和再生醫(yī)學(xué)研究的新方法。
“我們的方法使我們能夠在人類基因組中創(chuàng)建幾乎所有基因的‘圖譜’，并確定其過度表達或虧損確實給人類發(fā)展的最根本的第一步，說：”主要作者卡米拉Naxerova，博士，曾任布萊根遺傳學(xué)部Elledge 實驗室的博士后研究員。“我們不是一個一個地觀察基因，而是同時觀察數(shù)以千計的基因改變，以確定它們?nèi)绾斡绊懪咛ジ杉毎脑鲋常约半S后作為原材料的三個胚層的發(fā)育。用于人體組織。”
“闡明人類胚胎干細胞功能如何受遺傳學(xué)控制對于我們理解發(fā)育生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)至關(guān)重要，”共同通訊作者、布里格姆和英國皇家醫(yī)學(xué)院的 Gregor Mendel 遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)教授 Stephen Elledge 博士說。“我們的研究提供了迄今為止最廣泛的 hESC 基因功能檢查。”
在進行他們的實驗(包括敲除大約 18,000 個基因和過度表達 12,000 個基因)時，研究人員注意到 hESC 基因在控制多能性或分化能力方面發(fā)揮的獨特作用。當(dāng)研究人員刪除這些眾所周知的基因，其中包括OCT4和SOX2 時，干細胞出人意料地增加了它們對死亡的抵抗力，這表明在正常情況下，多能性調(diào)節(jié)因子也有助于細胞凋亡途徑。研究人員假設(shè)，多能性和嚴格控制的細胞死亡之間的遺傳聯(lián)系有助于確保如果干細胞受損，它會在胚胎發(fā)育的早期被破壞，然后才能損害未來細胞和組織的功能。
這些相互關(guān)聯(lián)的行為在稱為 SAGA 復(fù)合體的多能性調(diào)節(jié)器中尤為明顯。研究人員首次證明，在沒有 SAGA 復(fù)合物的情況下，hESC 不太容易死亡。此外，它的缺失抑制了所有三個胚層(內(nèi)胚層、中胚層和外胚層)的發(fā)育，證明了 SAGA 復(fù)合物在一系列 hESC 活動中的核心作用。最后，研究人員觀察到，當(dāng)它們在體細胞中過度表達或表達不足時，許多調(diào)節(jié)三個胚層形成的基因也是已知的癌癥生長的因素。
除了提供有關(guān)癌癥遺傳基礎(chǔ)的新視角外，該研究的高通量遺傳篩查方法可能會為再生生物學(xué)的未來工作提供信息。
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