在慢性白血病中，通過(guò)靶向治療方法阻斷過(guò)度活躍的激酶 JAK2 只能減輕患者的癥狀，而不能真正改變病程。巴塞爾大學(xué)的一項(xiàng)研究表明，有可能通過(guò)額外抑制特定信號(hào)通路來(lái)提高治療效果。結(jié)果是如此令人信服，以至于它們已經(jīng)以“從工作臺(tái)到床邊”的方法被納入臨床研究。
在骨髓增生性腫瘤(慢性白血病的一種形式)中，身體不斷產(chǎn)生過(guò)多的血細(xì)胞，如紅細(xì)胞、血小板和粒細(xì)胞。這可能導(dǎo)致血栓形成、脾臟腫大和全身癥狀，如體重減輕、骨痛和疲勞。這種疾病每年影響大約十萬(wàn)分之一的成年人，在最壞的情況下，最終會(huì)導(dǎo)致預(yù)期壽命短的急性白血病。
這種疾病是由導(dǎo)致 JAK2 酪氨酸激酶永久激活而不是僅在需要時(shí)激活的突變引發(fā)的。這意味著骨髓不斷接收信號(hào)以產(chǎn)生新的血細(xì)胞。大約十年以來(lái)，一直在使用旨在限制 JAK2 活性的抑制劑。
JAK2 抑制劑單藥治療的缺點(diǎn)
“我們對(duì) JAK2 抑制劑治療的期望尚未完全實(shí)現(xiàn)，”巴塞爾大學(xué)生物醫(yī)學(xué)系骨髓惡性腫瘤研究小組組長(zhǎng)兼主治醫(yī)師 Sara Christina Meyer 教授說(shuō)巴塞爾大學(xué)醫(yī)院 (USB) 血液學(xué)博士。雖然癥狀有所改善，但血液中白血病細(xì)胞的比例仍然很高，幾年后患者通常不再對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)。“我們正在解決為什么這種靶向治療不是更有效的問(wèn)題。”
她的研究團(tuán)隊(duì)專注于 MAPK 信號(hào)通路，該通路參與多種癌癥的發(fā)展，并在骨髓增殖性腫瘤中由 JAK2 控制。“我們?cè)谥暗难芯恐邪l(fā)現(xiàn)，盡管 JAK2 受到抑制，這種信號(hào)通路仍然活躍，并繼續(xù)刺激造血，”邁耶教授說(shuō)。
為了找到問(wèn)題的根源，研究人員因此停用了 JAK2 之外的 MAPK 信號(hào)通路的重要組成部分 ERK1/2，并研究了這種聯(lián)合靶向是否能更好地對(duì)抗白血病。他們使用了三種不同的測(cè)試系統(tǒng)來(lái)做到這一點(diǎn)：建立的白血病細(xì)胞培養(yǎng)物、骨髓性白血病的小鼠模型以及來(lái)自患者的血液和骨髓樣本。為了使 ERK1/2 失活，他們使用了最近可用的抑制劑，專門阻斷 ERK1/2。諾華公司為該研究提供了其中一種化合物以及經(jīng)批準(zhǔn)的 JAK2 抑制劑。在小鼠模型中，研究人員還使用分子生物學(xué)方法使 ERK1/2 基因失活。
組合更有效地防止白血病
在所有三種測(cè)試方法中，當(dāng)與靶向 ERK1/2 結(jié)合時(shí)，JAK2 抑制劑治療的功效得到增強(qiáng)。這可以通過(guò)血細(xì)胞產(chǎn)生的減少和(在小鼠模型中)脾臟大小的減少來(lái)觀察。Meyer 發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療降低了血液和骨髓中白血病細(xì)胞的比例特別令人鼓舞，而 JAK2 抑制劑作為單一藥物幾乎不會(huì)出現(xiàn)這種情況，而且實(shí)際上可以從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看改變病程。
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