慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染可導(dǎo)致晚期肝病。HBV 感染人類已有 10,000 多年歷史，通過協(xié)調(diào)病毒基因表達(dá)來建立持續(xù)感染。
人們普遍認(rèn)為，HBV 不會(huì)直接導(dǎo)致感染的肝細(xì)胞致病;慢性肝炎和相關(guān)肝損傷的進(jìn)展是由于病毒感染細(xì)胞與宿主免疫反應(yīng)之間復(fù)雜的相互作用。然而，這一觀點(diǎn)需要在病理生理學(xué)背景下重新審視。HBV 基礎(chǔ)核心啟動(dòng)子 (BCP) 中自然發(fā)生的雙重突變 C1766T/T1768A 與致命的暴發(fā)性肝炎有關(guān)，并導(dǎo)致 HBc 生成增加高達(dá) 15 倍。
在這項(xiàng)研究中，蘇和他的同事建立了一個(gè)表達(dá) BCP 突變 HBV 基因組的轉(zhuǎn)基因小鼠模型。與之前對野生型病毒的研究不同，BCP 突變 HBV轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出慢性肝損傷，最終導(dǎo)致肝硬化和腫瘤發(fā)展，隨著年齡的增長。值得注意的是，激動(dòng)劑抗 Fas 治療即使在微不足道的劑量下也會(huì)在這些小鼠中誘發(fā)暴發(fā)性肝炎，這讓人想起線粒體調(diào)節(jié)的死亡信號(hào)放大。
該研究發(fā)表在《科學(xué)公報(bào)》上。
BCP 突變的 HBV 轉(zhuǎn)基因小鼠為了解慢性乙型肝炎的進(jìn)展提供了有價(jià)值的模型。由于 BCP 突變體表現(xiàn)出 HBV 核心蛋白 (HBc) 表達(dá)顯著增加，因此推測 HBc 積極參與肝細(xì)胞損傷。
與此想法一致，作者發(fā)現(xiàn) HBc 會(huì)干擾 Fis1 刺激的 Tre-2/Bub2/Cdc16 結(jié)構(gòu)域家族成員 15 (TBC1D15) 的線粒體募集。HBc 還可以通過結(jié)合其保守的催化結(jié)構(gòu)域來抑制多種 Rab GTPase 活化蛋白，包括 Rab7 特異性 TBC1D15 和 TBC1D5。
因此，在細(xì)胞受到線粒體壓力時(shí)，HBc 會(huì)擾亂線粒體動(dòng)力學(xué)并阻止受損線粒體的循環(huán)。此外，持續(xù)的 HBc 表達(dá)會(huì)通過 Rab7 過度活化導(dǎo)致溶酶體消耗，這進(jìn)一步阻礙了晚期自噬并顯著增加凋亡細(xì)胞死亡。
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