“QuantificationandMappingofAlkylationintheHumanGenomeRevealSingleNucleotideResolutionPrecursorsofMutationalSignatures”的文章中描述了他們在ACSCentralScience中的研究”通訊作者ShanaJ.Sturla博士及其同事說，他們的技術(shù)可以幫助預測導致癌癥的暴露。在他們的論文中，他們得出結(jié)論，“這些發(fā)現(xiàn)表明單核苷酸分辨率損傷測序可用于識別促進人類基因組中化學誘導修飾積累的因素。”
細胞基因組的完整性不斷受到DNA堿基化學變化的挑戰(zhàn)。正如作者所指出的，“不同的環(huán)境化學暴露和藥物通過DNA的烷基化誘導生物效應。”已知對DNA堿基的化學修飾(包括與親電化學物質(zhì)反應產(chǎn)生的DNA加合物)會影響細胞生長等因素，或在復制過程中導致編碼錯誤。然而，該團隊繼續(xù)說道，“......化學遺傳毒性潛力的評估依賴于DNA損傷水平總體增加的定量，例如通過質(zhì)譜測定......”
該團隊表示，例如，化合物苯并[a]芘(BaP)存在于食品、煤焦油、香煙和工業(yè)煙霧中，是一種已知的人類致癌物。當BaP進入人體并被代謝時，代謝物可能不可逆地附著在DNA中的鳥嘌呤核酸上。人類擁有可以分離不需要的代謝物的細胞修復工具包，因此損傷和修復之間的平衡將影響細胞復制時是否會導致可能導致疾病的突變。
在他們報告的研究中，Sturla及其同事想要探索暴露于BaP的人類肺細胞中的這種平衡，并確定DNA損傷在細胞整個基因組中的分布。為此，研究人員將越來越多的BaP代謝版本添加到人類肺細胞生長的培養(yǎng)基中。然后他們使用單核苷酸分辨率的DNA作圖來確定代謝物與鳥苷結(jié)合的位置。
他們的結(jié)果表明，雖然暴露和DNA損傷之間存在劑量依賴關(guān)系，但盡管BaP代謝物濃度發(fā)生變化，但這種模式在整個基因組中保持穩(wěn)定。“這項研究提供了人類細胞中特定于人類致癌物BaP的損傷模式的第一個單核苷酸分辨率圖，”他們說。“此外，它結(jié)合了整個基因組DNA損傷形成的定量方面，使用質(zhì)譜分析和損傷測序衍生的分布圖獲得。”
此外，結(jié)果表明，DNA損傷的分布與在與吸煙有關(guān)的肺癌中發(fā)現(xiàn)的突變模式相似。“這種新的BaP損傷特征與之前在吸煙者肺癌基因組中發(fā)現(xiàn)的突變特征高度相似。”他們表示，這一發(fā)現(xiàn)表明他們的方法可以幫助預測與人類癌癥相關(guān)的基因突變。“這些發(fā)現(xiàn)表明單核苷酸分辨率損傷測序可用于識別促進人類基因組中化學誘導修飾積累的因素，”他們指出。
由于結(jié)果代表了人類細胞中BaP特有的損傷模式的第一個單核苷酸分辨率圖，研究人員表示，他們的研究提供了對DNA損傷和修復過程的動態(tài)性質(zhì)的洞察。“因此，這些數(shù)據(jù)提供了關(guān)于基因組特征如何影響基因組中烷基化產(chǎn)物積累的見解，以及將體外損傷圖單核苷酸分辨率與人類癌癥突變聯(lián)系起來的預測策略。”
作者還承認，雖然DNA損傷特征分析具有預測突變特征的潛力，但他們報告的研究描述了單一細胞類型在固定時間點的反應，因此提供了DNA損傷動態(tài)過程中損傷分布的快照和修理。因此，他們指出，“……需要進一步開展工作，使用此處建立的方法來揭示具有不同遺傳和表觀遺傳特征的細胞中DNA損傷譜和特征的時間依賴性進化，從而為闡明全基因組誘變機制奠定基礎(chǔ)。”
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