賓夕法尼亞州立大學研究小組的新研究揭示了一種有助于調節(jié)衰老和其他代謝過程的酶如何利用我們的遺傳物質來修改細胞內的基因表達。由賓夕法尼亞州立大學研究人員領導的一個團隊創(chuàng)建了一種與核小體結合的 sirtuin 酶的圖像——一種緊密堆積的 DNA 和蛋白質復合物，稱為組蛋白——展示了該酶如何導航核小體復合物以訪問 DNA 和組蛋白，并闡明它如何在人類和其他動物中發(fā)揮作用。
Sirtuins 是一種存在于從細菌到人類的生物體中的酶，它在衰老、DNA 損傷檢測和各種惡性腫瘤的腫瘤抑制中發(fā)揮著關鍵作用。由于其不同的角色，制藥公司正在研究它們在生物醫(yī)學應用中的潛力。一些 sirtuins 通過從組蛋白中去除化學標記來降低基因表達的潛力受到了很多關注。
“在我們的細胞中，DNA 并不像我們在教科書上看到的那樣裸露;它纏繞在稱為核小體的大型復合體中的稱為組蛋白的蛋白質周圍，”賓夕法尼亞州立大學分子生物學教授 Song Tan 說。的紙。“這種包裝還可以提供打開或關閉基因的信號：在組蛋白包裝材料中添加一個‘乙酰’化學標記會打開一個基因，同時去除乙酰標記會關閉該基因。Sirtuins 可以通過去除乙酰基來沉默基因活性來自包裝到核小體中的組蛋白的標志。了解 sirtuins 如何與核小體相互作用以去除該標志可以為未來的藥物發(fā)現(xiàn)工作提供信息。
以前的研究主要集中在 sirtuins 如何與孤立的組蛋白短片段相互作用，部分原因是這種組蛋白“尾”肽在實驗室中更容易處理。根據(jù) Tan 的說法，核小體比這些研究中使用的典型組蛋白肽大一百倍，因此使用起來要復雜得多。
賓夕法尼亞州立大學生物化學和分子生物學助理教授、該論文的作者 Jean-Paul Armache 說：“我們在其生理相關底物——整個核小體上看到了一種叫做 SIRT6 的 sirtuin 酶。” “而且我們發(fā)現(xiàn) SIRT6 與核小體的多個部分相互作用，而不僅僅是要修飾乙?；鶚擞浀慕M蛋白”
研究人員使用一種稱為冷凍電子顯微鏡的強大成像技術以及賓夕法尼亞州立大學冷凍電子顯微鏡設施、國家癌癥研究所和太平洋西北冷凍電子顯微鏡中心的儀器，確定了 SIRT6 如何將自身定位在核小體上以去除來自組蛋白 K9 位置的乙?；Q為 H3。隨后進行的生化實驗——與馬薩諸塞大學陳醫(yī)學院 Craig Peterson 的實驗室合作——幫助證實了他們的結果。
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