CiRA 的 Hidetoshi Sakurai 實(shí)驗(yàn)室使用源自患者的 iPS 細(xì)胞產(chǎn)生的骨骼肌細(xì)胞成功再現(xiàn)了 1 型強(qiáng)直性營養(yǎng)不良 (DM1) 的病理學(xué)，并證明了它們可用于藥物療效的定量評估。
DM1 被認(rèn)為是成人中最常見的肌營養(yǎng)不良癥，但目前尚無治療方法。為了發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的治療藥物，迫切需要設(shè)計(jì)一個(gè)使用人類細(xì)胞的評估系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以忠實(shí)地概括在 DM1 患者中觀察到的病理學(xué)。
DM1 是一種遺傳性疾病，由 DMPK(肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良-蛋白激酶)基因中的 CTG 序列重復(fù)異常擴(kuò)增引起。由 CTG 擴(kuò)增的 DMPK 基因產(chǎn)生的異常 RNA 會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞聚集，從而導(dǎo)致細(xì)胞核中剪接因子 MBNL1(肌盲樣剪接調(diào)節(jié)因子 1)的功能喪失。由此產(chǎn)生的 MBNL1 介導(dǎo)的基因剪接中斷被認(rèn)為是 DM1 發(fā)病機(jī)制的主要機(jī)制。
使用他們之前設(shè)計(jì)的直接和間接分化方案，分別有或沒有強(qiáng)制 MYOD1 表達(dá)，研究小組能夠使用來自 DM1 患者的 iPS 細(xì)胞生成骨骼肌細(xì)胞，并復(fù)制各種 DM1 細(xì)胞病理變化，例如 MBNL1 的形成DMD、BIN1、ATP2A1等基因的蛋白質(zhì)聚集和剪接缺陷。
該小組接下來使用這些分化的細(xì)胞來評估候選藥物逆轉(zhuǎn)觀察到的細(xì)胞病理學(xué)的能力。用 CAG25 處理分化的 DM1 骨骼肌細(xì)胞，CAG25 是一種反義寡核苷酸，之前在臨床前研究中顯示出對 DM1 病理學(xué)具有治療作用。一致地，CAG25 處理可挽救分化的 DM1 骨骼肌細(xì)胞中的 MBNL1 聚集和剪接缺陷，表明這些分化的骨骼肌細(xì)胞可用作基于已知 DM1 病理學(xué)定量評估藥物療效的平臺(tái)。
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