CiRA 的 Hidetoshi Sakurai 實驗室使用源自患者的 iPS 細胞產(chǎn)生的骨骼肌細胞成功再現(xiàn)了 1 型強直性營養(yǎng)不良 (DM1) 的病理學，并證明了它們可用于藥物療效的定量評估。
DM1 被認為是成人中最常見的肌營養(yǎng)不良癥，但目前尚無治療方法。為了發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的治療藥物，迫切需要設計一個使用人類細胞的評估系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以忠實地概括在 DM1 患者中觀察到的病理學。
DM1 是一種遺傳性疾病，由 DMPK(肌強直性營養(yǎng)不良-蛋白激酶)基因中的 CTG 序列重復異常擴增引起。由 CTG 擴增的 DMPK 基因產(chǎn)生的異常 RNA 會誘導細胞聚集，從而導致細胞核中剪接因子 MBNL1(肌盲樣剪接調節(jié)因子 1)的功能喪失。由此產(chǎn)生的 MBNL1 介導的基因剪接中斷被認為是 DM1 發(fā)病機制的主要機制。
使用他們之前設計的直接和間接分化方案，分別有或沒有強制 MYOD1 表達，研究小組能夠使用來自 DM1 患者的 iPS 細胞生成骨骼肌細胞，并復制各種 DM1 細胞病理變化，例如 MBNL1 的形成DMD、BIN1、ATP2A1等基因的蛋白質聚集和剪接缺陷。
該小組接下來使用這些分化的細胞來評估候選藥物逆轉觀察到的細胞病理學的能力。用 CAG25 處理分化的 DM1 骨骼肌細胞，CAG25 是一種反義寡核苷酸，之前在臨床前研究中顯示出對 DM1 病理學具有治療作用。一致地，CAG25 處理可挽救分化的 DM1 骨骼肌細胞中的 MBNL1 聚集和剪接缺陷，表明這些分化的骨骼肌細胞可用作基于已知 DM1 病理學定量評估藥物療效的平臺。
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