一些癌細(xì)胞拒絕死亡，即使面對(duì) CAR T 細(xì)胞療法等強(qiáng)大的細(xì)胞免疫療法，賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心的新研究也揭示了其中的原因。在一項(xiàng)新研究中，研究人員描述了癌細(xì)胞本身的死亡受體通路如何在決定其對(duì) CAR T 細(xì)胞的反應(yīng)中發(fā)揮核心作用。這是第一項(xiàng)表明癌癥的自然特征可以影響對(duì) CAR T 細(xì)胞的反應(yīng)，并且癌細(xì)胞可以推動(dòng) CAR T 細(xì)胞功能障礙發(fā)展的研究。這些發(fā)現(xiàn)可能為未來(lái)對(duì) CAR T 療法耐藥的血癌患者的免疫療法提供指導(dǎo)。今天發(fā)表在《癌癥發(fā)現(xiàn)》雜志上的研究結(jié)果，美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)的期刊。
CAR T 細(xì)胞療法修改患者自身的免疫 T細(xì)胞，這些細(xì)胞被收集并重新編程以潛在地尋找和破壞癌細(xì)胞。在被輸回患者體內(nèi)后，這些細(xì)胞會(huì)繁殖和攻擊，以表達(dá)一種叫做 CD19 的蛋白質(zhì)的細(xì)胞為目標(biāo)。在急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL) 中，10% 到 20% 的患者患有對(duì) CAR T 細(xì)胞具有耐藥性的疾病，但直到現(xiàn)在，研究人員還不明白其中的原因。
“大多數(shù)理論都集中在 T 細(xì)胞的缺陷上，但我們?cè)谶@里展示的是，這個(gè)問(wèn)題起源于癌細(xì)胞本身的一個(gè)重要的死亡信號(hào)通路，它阻止了 T 細(xì)胞完成它的工作，”該研究人員說(shuō)。該研究的共同資深作者 Marco Ruella 醫(yī)學(xué)博士是賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院血液腫瘤學(xué)助理教授，也是賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心細(xì)胞免疫治療中心的成員。Ruella 的共同資深作者是醫(yī)學(xué)博士、賓夕法尼亞大學(xué)血液腫瘤學(xué)助理教授 Saar Gill。
研究人員首先對(duì)稱為 Nalm6 的 ALL 細(xì)胞系進(jìn)行了基于 CRISPR/Cas9 的全基因組篩選，以分離出與耐藥性相關(guān)的通路。CRISPR 是一種基因編輯工具，可以有效地針對(duì)特定的遺傳密碼延伸，以及在精確的位置修改 DNA 以進(jìn)行實(shí)驗(yàn)和某些情況下的治療。針對(duì)單個(gè)基因功能的喪失對(duì)細(xì)胞進(jìn)行編輯，并與 CAR T 細(xì)胞結(jié)合 24 小時(shí)，以確定驅(qū)動(dòng)主要耐藥性的途徑。
研究小組發(fā)現(xiàn)，在所有抵抗 CAR T 攻擊的細(xì)胞中，參與激活細(xì)胞死亡通路的基因(FADD、BID、CASP8 和 TNFRSF10B)被耗盡，而抵抗細(xì)胞死亡通路所需的基因(CFLAR、TRAF2 和 BIRC2)富集).當(dāng)他們?cè)趧?dòng)物模型中對(duì)此進(jìn)行測(cè)試時(shí)，效果甚至比他們?cè)隗w外觀察到的還要大。研究人員最初對(duì)這種差異感到困惑，促使他們研究癌癥對(duì)試圖殺死它的 T 細(xì)胞的影響。這導(dǎo)致他們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的長(zhǎng)期存活會(huì)導(dǎo)致 T 細(xì)胞功能障礙。
標(biāo)簽：
免責(zé)聲明：本文由用戶上傳，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系刪除！