人體細(xì)胞表面有多種受體，許多分子和治療藥物可以與它們結(jié)合，從而激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)不同的生理功能。GPCR是人類細(xì)胞中最大的(也是非常重要的)受體家族。
三分之一的獲批藥物都以這樣或那樣的方式瞄準(zhǔn)了GPCR。然而，對(duì)于大約三分之一的GPCR人來(lái)說(shuō)，科學(xué)界不知道哪些分子(或配體)與受體結(jié)合并激活信號(hào)。
現(xiàn)在，哥本哈根大學(xué)的研究人員與北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校和托馬斯杰弗遜大學(xué)的合作者一起，發(fā)現(xiàn)了一種新的信號(hào)系統(tǒng)：由17個(gè)肽配體激活的五個(gè)GPCR。因此，這項(xiàng)新的研究發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上，從而將已知的肽-GPCR網(wǎng)絡(luò)從348個(gè)相互作用擴(kuò)展到415個(gè)相互作用，或?qū)⒖倲?shù)增加了19%。
“研究人員可以全職研究GPCR信號(hào)系統(tǒng)，因?yàn)樗鼈兙哂芯薮蟮闹委煗摿?，大量針?duì)它們的藥物證明了這一點(diǎn)。在這項(xiàng)研究中，我們確定了五個(gè)新的這樣的系統(tǒng)。換句話說(shuō)，不是。這項(xiàng)研究每天都在進(jìn)行，這可能會(huì)對(duì)藥物開(kāi)發(fā)產(chǎn)生巨大影響?！痹撗芯康闹饕髡?，UCPH藥物設(shè)計(jì)和藥理學(xué)系的大衛(wèi)格洛里厄姆教授說(shuō)。
跨學(xué)科的努力
研究人員希望找到能夠充當(dāng)信號(hào)分子的肽，因?yàn)樗鼈兇砹怂幸阎呐cGPCR結(jié)合的配體的71%，并且在臨床試驗(yàn)中越來(lái)越多地被測(cè)試。簡(jiǎn)而言之，肽是發(fā)現(xiàn)新信號(hào)分子的良好起點(diǎn)。
從細(xì)胞中的所有蛋白質(zhì)(所謂的蛋白質(zhì)組)中鑒定出潛在的肽配體，該蛋白質(zhì)組由大約20，000種蛋白質(zhì)組成。研究人員專注于細(xì)胞分泌的肽，因?yàn)樽鳛樾盘?hào)分子的肽需要分泌。然后，他們過(guò)濾掉所有已知函數(shù)的函數(shù)。
在這個(gè)研究項(xiàng)目中，他們使用機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)預(yù)測(cè)哪些潛在的肽可能是GPCR配體。這種計(jì)算考慮了300多個(gè)物種的基因組，并試圖回答該肽在多大程度上是“進(jìn)化保守的”或與該物種中的肽具有相同的特征。
“通過(guò)將計(jì)算藥物設(shè)計(jì)與藥理學(xué)、機(jī)器學(xué)習(xí)和基因組學(xué)相結(jié)合，我們使用了一種真正協(xié)作的方法來(lái)識(shí)別人類生物學(xué)的這些新方面。如果不是跨學(xué)科的性質(zhì)，我們將無(wú)法為我們確定這么多方法，”大衛(wèi)e格洛里厄姆說(shuō)。
高翻譯潛力
研究人員選擇了218種潛在的配體，并使用三種不同的尖端技術(shù)篩選了21種受體，以捕捉不同的受體反應(yīng)：細(xì)胞內(nèi)物理物質(zhì)的分布、細(xì)胞內(nèi)受體的內(nèi)化和稱為-arrestin的蛋白質(zhì)的募集。研究人員使用了三種技術(shù)，因?yàn)橹皇褂靡环N可能會(huì)錯(cuò)過(guò)使用其他方式的一些信號(hào)。沒(méi)有漢斯布勞內(nèi)-奧斯本教授的合作，這項(xiàng)工作是不可能的。
這個(gè)綜合實(shí)驗(yàn)過(guò)程花了三年的實(shí)驗(yàn)室工作。最后，研究人員確定了5對(duì)具有27個(gè)肽配體的GPCR對(duì)。已鑒定的肽配體起源基因以前與許多疾病有關(guān)，包括遺傳、神經(jīng)系統(tǒng)和腫瘤疾病。
這表明研究人員已鑒定的信號(hào)系統(tǒng)具有很高的翻譯潛力，可以作為治療靶點(diǎn)。現(xiàn)在，他們將繼續(xù)他們的研究，以研究五個(gè)信號(hào)系統(tǒng)中的每一個(gè)是如何工作的，以及可能影響人類生理的。
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