人體細胞表面有多種受體，許多分子和治療藥物可以與它們結(jié)合，從而激活細胞內(nèi)信號來調(diào)節(jié)不同的生理功能。GPCR是人類細胞中最大的(也是非常重要的)受體家族。
三分之一的獲批藥物都以這樣或那樣的方式瞄準了GPCR。然而，對于大約三分之一的GPCR人來說，科學界不知道哪些分子(或配體)與受體結(jié)合并激活信號。
現(xiàn)在，哥本哈根大學的研究人員與北卡羅來納大學教堂山分校和托馬斯杰弗遜大學的合作者一起，發(fā)現(xiàn)了一種新的信號系統(tǒng)：由17個肽配體激活的五個GPCR。因此，這項新的研究發(fā)表在《細胞》雜志上，從而將已知的肽-GPCR網(wǎng)絡(luò)從348個相互作用擴展到415個相互作用，或?qū)⒖倲?shù)增加了19%。
“研究人員可以全職研究GPCR信號系統(tǒng)，因為它們具有巨大的治療潛力，大量針對它們的藥物證明了這一點。在這項研究中，我們確定了五個新的這樣的系統(tǒng)。換句話說，不是。這項研究每天都在進行，這可能會對藥物開發(fā)產(chǎn)生巨大影響?！痹撗芯康闹饕髡撸琔CPH藥物設(shè)計和藥理學系的大衛(wèi)格洛里厄姆教授說。
跨學科的努力
研究人員希望找到能夠充當信號分子的肽，因為它們代表了所有已知的與GPCR結(jié)合的配體的71%，并且在臨床試驗中越來越多地被測試。簡而言之，肽是發(fā)現(xiàn)新信號分子的良好起點。
從細胞中的所有蛋白質(zhì)(所謂的蛋白質(zhì)組)中鑒定出潛在的肽配體，該蛋白質(zhì)組由大約20，000種蛋白質(zhì)組成。研究人員專注于細胞分泌的肽，因為作為信號分子的肽需要分泌。然后，他們過濾掉所有已知函數(shù)的函數(shù)。
在這個研究項目中，他們使用機器學習來預(yù)測哪些潛在的肽可能是GPCR配體。這種計算考慮了300多個物種的基因組，并試圖回答該肽在多大程度上是“進化保守的”或與該物種中的肽具有相同的特征。
“通過將計算藥物設(shè)計與藥理學、機器學習和基因組學相結(jié)合，我們使用了一種真正協(xié)作的方法來識別人類生物學的這些新方面。如果不是跨學科的性質(zhì)，我們將無法為我們確定這么多方法，”大衛(wèi)e格洛里厄姆說。
高翻譯潛力
研究人員選擇了218種潛在的配體，并使用三種不同的尖端技術(shù)篩選了21種受體，以捕捉不同的受體反應(yīng)：細胞內(nèi)物理物質(zhì)的分布、細胞內(nèi)受體的內(nèi)化和稱為-arrestin的蛋白質(zhì)的募集。研究人員使用了三種技術(shù)，因為只使用一種可能會錯過使用其他方式的一些信號。沒有漢斯布勞內(nèi)-奧斯本教授的合作，這項工作是不可能的。
這個綜合實驗過程花了三年的實驗室工作。最后，研究人員確定了5對具有27個肽配體的GPCR對。已鑒定的肽配體起源基因以前與許多疾病有關(guān)，包括遺傳、神經(jīng)系統(tǒng)和腫瘤疾病。
這表明研究人員已鑒定的信號系統(tǒng)具有很高的翻譯潛力，可以作為治療靶點。現(xiàn)在，他們將繼續(xù)他們的研究，以研究五個信號系統(tǒng)中的每一個是如何工作的，以及可能影響人類生理的。
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