加利福尼亞大學(xué)歐文分校領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究表明，葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域 (GTD) 是艱難梭菌感染 (CDI) 治療干預(yù)的理想分子靶標(biāo)。這些發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致新的治療方法來對抗這種致命的疾病。
基于他們的發(fā)現(xiàn)為小 GTPases Rho 和 R-Ras 家族的毒素 B 識別奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，這項(xiàng)題為“艱難梭菌毒素 B 選擇性修飾 Rho 和 Ras GTPases 的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)”的研究今天發(fā)表在科學(xué)進(jìn)展。
CDI 是全球抗生素相關(guān)腹瀉和胃腸炎相關(guān)死亡的主要原因，美國每年有 500,000 例病例和 29,000 例死亡，被疾病控制和預(yù)防中心列為最大的健康威脅之一。全球越來越關(guān)注高毒力艱難梭菌菌株的出現(xiàn)和傳播，類似于當(dāng)前 COVID 大流行中新病毒變體的出現(xiàn)。TcdB 是兩種同源的艱難梭菌外毒素之一，單獨(dú)的 TcdB 能夠引起全譜 CDI 疾病。
“我們專注于 TcdB 關(guān)鍵 GTD 的結(jié)構(gòu)和功能，它是毒素的‘彈頭’。GTD 由宿主細(xì)胞內(nèi)的毒素傳遞，并對患者造成大部分細(xì)胞質(zhì)損傷，”UCI 醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與生物物理學(xué)系教授、通訊作者 Rongsheng Jin 博士說。“我們發(fā)現(xiàn)的分子機(jī)制，通過該GTD特異性識別并阻斷人GTP酶的Rho和R-RAS酶是關(guān)鍵信號分子家族的生理功能。”
該團(tuán)隊(duì)還展示了經(jīng)典形式的 TcdB 和超毒力 TcdB 如何以不同的方式識別它們的人類目標(biāo)，從而導(dǎo)致細(xì)菌入侵導(dǎo)致宿主細(xì)胞發(fā)生明顯的結(jié)構(gòu)變化。
“一旦 TcdB 的 GTD 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它就會被我們的細(xì)胞屏蔽，并且無法進(jìn)行被動免疫療法。但我們的研究表明，可以開發(fā)小分子抑制劑來解除 GTD 的武裝，這將直接消除疾病癥狀的根本原因和細(xì)胞損傷，”金說。“這種新策略有可能與其他 CDI 治療方案整合并補(bǔ)充。”
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