在過去的十年里，自閉癥譜系障礙與各種基因的突變有關(guān)，到目前為止，所有病例的解釋率都達(dá)到了30%。這些變異大多是從頭突變，它們不是遺傳的，只影響基因的一個拷貝，相對容易發(fā)現(xiàn)。波士頓兒童醫(yī)院的醫(yī)學(xué)博士蒂莫西余(Timothy Yu)在他的實(shí)驗(yàn)室里選擇了一條人跡罕至的道路來追蹤這種罕見的隱性突變，即一個孩子遺傳了一個基因的兩個“壞”拷貝。
這項(xiàng)研究涉及到迄今為止最大的人群，表明隱性突變在自閉癥中比以前認(rèn)為的更常見。該結(jié)果發(fā)表在6月17日的《自然遺傳學(xué)》上，為所有自閉癥病例提供了可能的解釋，并為自閉癥的生物學(xué)原因提供了新的線索。
“這是自閉癥隱性突變的最大潛力——但我們還沒有完成，”余說，他和波士頓兒童遺傳學(xué)和基因組學(xué)系的第一作者瑞安多恩博士一起領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究?！斑@項(xiàng)研究提供了一個我們尚未組裝的謎題的有趣部分的一瞥?！?
在過去，雙擊隱性突變與自閉癥有關(guān)，主要發(fā)生在親戚間婚姻普遍的地區(qū)的小研究小組中。當(dāng)父母在基因上關(guān)系密切時，他們的后代更容易受到基因變異的“雙重打擊”——他們中的大多數(shù)是無害的，但其中一些可能會導(dǎo)致疾病。
這項(xiàng)新的研究代表了更廣泛的人群：國際自閉癥測序聯(lián)盟中的8195人，該聯(lián)盟由西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的合著者約瑟夫巴克斯鮑姆博士創(chuàng)建。這項(xiàng)研究包括來自美國、英國、中美洲、德國、瑞典、中東和芬蘭的2343名自閉癥患者。它檢查了整個外顯子組的數(shù)據(jù)，并比較了這些自閉癥患者的所有蛋白質(zhì)編碼基因的脫氧核糖核酸序列，而不是5852名未受影響的對照組。
首先，研究人員尋找“功能喪失”或“敲除”完全使這種基因失效的突變，從而使他們通常編碼的蛋白質(zhì)被截短而沒有功能。該研究的第一作者Doan說：“這個概念非常簡單，盡管實(shí)施需要大量細(xì)致的工作。
研究小組確定了266名患有功能缺失突變的自閉癥患者，這些突變既罕見(影響不到1%的隊(duì)列)又雙等位基因(影響兩個基因拷貝)?？偟膩碚f，自閉癥患者在這兩個基因拷貝中發(fā)生致殘突變的可能性比對照組高62%。
該團(tuán)隊(duì)還在尋找雙等位基因錯義突變，這涉及單個氨基酸的變化(“拼寫錯誤”)。錯義突變比功能缺失突變更常見，其中一些突變會突然造成損害。在自閉癥群體中，雙等位基因錯義突變也更常見。
生物學(xué)線索在排除對照組和6萬多名無自閉癥個體的大隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)的遺傳變異后，Doan、Yu和他們的同事留下了41個基因，這些基因僅在自閉癥患者中被消除。總體而言，研究人員估計(jì)，這些基因占所有自閉癥病例的3%至5%(2%來自功能缺失突變，1%至3%來自錯義突變)。
其中八個已經(jīng)在以前的研究中標(biāo)記過。其余33人以前從未與自閉癥相關(guān)，其中一些人有一些有趣的屬性，需要更多的調(diào)查。
例如，一個基因SLC1A1有助于調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的活性，與精神殘疾和強(qiáng)迫癥相關(guān)的代謝紊亂有關(guān)。另外兩兄弟FEV丟失的基因?qū)τ诖竽X中神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的產(chǎn)生至關(guān)重要，這進(jìn)一步支持了血清素信號傳導(dǎo)功能障礙是自閉癥的核心問題。
于指出，很多雙敲除只在一個人身上發(fā)現(xiàn)，需要在其他患者身上得到證實(shí)。
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