肌營養(yǎng)不良癥是基因突變導致進行性虛弱和骨骼肌分解的疾病的總稱。大約一半的肌營養(yǎng)不良癥病例涉及杜氏肌營養(yǎng)不良癥 (DMD)。DMD 是由編碼肌營養(yǎng)不良蛋白的基因突變引起的，肌營養(yǎng)不良蛋白是一種通過將肌肉細胞的細胞骨架與其細胞質(zhì)肌膜錨定來支持肌肉結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。
肌營養(yǎng)不良蛋白的突變影響導致杜氏肌營養(yǎng)不良癥標志性癥狀的各種生物學途徑：受損的細胞膜完整性、異常的鈣穩(wěn)態(tài)、慢性炎癥、纖維化和受損的組織重塑。
鞘脂連接
鞘脂于 1870 年被發(fā)現(xiàn)并以著名的獅身人面像命名，是一組被認為與細胞信號傳導有關(guān)的生物活性脂質(zhì)，令人驚訝的是，許多癥狀都存在于 DMD 中。因此，研究人員詢問是否可以改變 DMD 中鞘脂的合成 - 如果可以，它們是否可能與 DMD 的發(fā)病機制有因果關(guān)系。為了回答這個問題，研究人員研究了肌肉萎縮癥的小鼠模型。
阻斷鞘脂可對抗 DMD
首先，他們發(fā)現(xiàn)患有 DMD 的小鼠表現(xiàn)出鞘脂生物合成中間體的積累。這已經(jīng)是在肌肉萎縮癥的情況下鞘脂代謝異常增加的線索。
接下來，研究人員使用復合多球菌素來阻斷鞘脂從頭合成途徑的關(guān)鍵酶之一。阻斷鞘脂的合成抵消了小鼠中與 DMD 相關(guān)的肌肉功能喪失。
更深入地挖掘，研究人員發(fā)現(xiàn)多球菌素可以穩(wěn)定肌肉鈣的轉(zhuǎn)換，并逆轉(zhuǎn)橫膈膜和心肌的纖維化。同時，阻斷鞘脂的合成還可以通過使免疫巨噬細胞脫離其促炎狀態(tài)并將其推向抗炎狀態(tài)，從而減少肌肉中與 DMD 相關(guān)的炎癥。
“我們的研究確定了抑制鞘脂合成，同時針對多種致病途徑，作為治療肌營養(yǎng)不良癥的有力候選者，”作者寫道。
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