部分患者如何自然控制HIV

總部位于MGH的哈佛醫(yī)學院、麻省理工學院和哈佛大學拉貢研究所的研究人員使用了一種新方法來識別艾滋病毒蛋白質(zhì)結構中的特定氨基酸，這些氨基酸對病毒的功能和復制能力至關重要。

他們還發(fā)現(xiàn)，能夠自然控制HIV感染者免疫系統(tǒng)殺死病原體的CD8 T細胞可以靶向這些氨基酸，這種能力甚至可以在不攜帶之前與HIV控制相關的HLA-B蛋白版本的控制者身上看到。

該報告于5月3日發(fā)表在《科學》雜志上，可以指導開發(fā)廣泛的保護性疫苗來預防和抑制艾滋病毒感染。

“我們的研究結果為成功的艾滋病毒免疫控制的主要組成部分提供了一個推定機制，并有助于將艾滋病毒控制與特定版本的HLA基因分開，這使得我們的發(fā)現(xiàn)廣泛適用于全球人群，”HMS的聯(lián)合首席作者Gaurav Gaiha說。麻省總醫(yī)院醫(yī)學講師，拉貢研究所研究員。

他說：“我們相信，這些發(fā)現(xiàn)可能會對基于T細胞的HIV和其他病原體疫苗的開發(fā)產(chǎn)生重大影響。

近三十年來，已經(jīng)知道少數(shù)感染艾滋病毒的個體可以通過其免疫系統(tǒng)自然地抑制病毒，并且已經(jīng)提出了高功能的CD8T細胞反應作為可能的機制。

2010年，拉貢研究所的一項研究發(fā)現(xiàn)，攜帶人類白細胞抗原-B蛋白的病毒肽的特定變體出現(xiàn)在感染細胞的表面，并將其呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)，標記細胞被CD8 T細胞破壞，這在艾滋病毒控制者中很常見，但沒有感染艾滋病毒。

最常見的對照相關變異體HLA-B57中的5種氨基酸存在于結合口袋的內(nèi)層，即捕獲和展示病毒肽的蛋白質(zhì)部分。然而，隨后的研究發(fā)現(xiàn)了一些不攜帶HLA-B57的控制器，這表明可能涉及其他機制。

對于目前的研究，該團隊使用了基于結構的網(wǎng)絡分析——一種檢查病毒蛋白質(zhì)內(nèi)部和之間復雜結構鍵的新方法，以便識別對病毒功能至關重要的殘基(肽中的特定氨基酸)。

“所有的蛋白質(zhì)都是通過氨基酸之間的一系列鍵折疊成最終的三維結構；因此，我們可以在數(shù)學上將蛋白質(zhì)表示為氨基酸之間的連接網(wǎng)絡，”合著者、馬薩諸塞州HMS眼科講師、麻省理工學院客座科學家、哈佛大學博士研究所的Elizabeth Rossin解釋道。

她說：“這使我們能夠使用一種稱為網(wǎng)絡理論的方法，這是一個定義明確的數(shù)學領域，可以提出關于整個網(wǎng)絡結構及其各個部分的各種問題。

網(wǎng)絡分析

將網(wǎng)絡分析應用于從蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中獲得的艾滋病病毒15種蛋白質(zhì)的12種結構信息，研究人員可以計算出每種氨基酸的網(wǎng)絡分數(shù)，反映出與其他氨基酸的數(shù)量和相對重要性。蛋白質(zhì)中的氨基酸。

氨基酸聯(lián)網(wǎng)程度越高，從患者獲得的數(shù)千個病毒序列發(fā)生突變的可能性就越小，這意味著高度聯(lián)網(wǎng)的殘基對于病毒功能非常重要。

為了驗證這一意義，研究人員分析了網(wǎng)絡分數(shù)高低的氨基酸突變，發(fā)現(xiàn)突變的高度網(wǎng)絡化殘基嚴重破壞了艾滋病毒感染細胞和復制的能力。

相反，網(wǎng)絡分數(shù)低的突變氨基酸對病毒感染性影響很小或沒有影響。Gag p24蛋白對病毒蛋白外殼的形成至關重要，其網(wǎng)絡氨基酸出現(xiàn)頻率最高。這支持了以前的研究，即它比其他艾滋病毒蛋白對突變更敏感，靶向Gag p24的T細胞反應與較低的病毒水平有關。

該團隊還對保護性和風險相關的HLA突變進行了網(wǎng)絡評分，發(fā)現(xiàn)像HLA-B57這樣的保護性形式通常顯示高度聯(lián)網(wǎng)的病毒肽，而風險增加的版本更有可能顯示聯(lián)網(wǎng)不良的肽。

研究結果表明，人類白細胞抗原-B57更有可能向免疫系統(tǒng)呈現(xiàn)高度網(wǎng)狀的病毒肽，它可以誘導CD8 T細胞對對病毒功能更關鍵的序列做出反應。

為了研究這些發(fā)現(xiàn)與自然艾滋病毒控制之間的關系，研究小組比較了一組控制者的CD8 T細胞反應，這些控制者有中等病毒載量的個體和進行性感染的個體，如較高的病毒載量所示。

不僅CD8 T細胞的增殖在控制器中最高，而且它們的T細胞反應也是針對高度網(wǎng)絡化的氨基酸，這些氨基酸被不受控制的人削弱了。在沒有保護性HLA的對照者中也觀察到CD8T細胞靶向高度聯(lián)網(wǎng)的肽，這表明T細胞防御這些病毒肽的能力可能比個體的遺傳HLA變體更重要。

Geha說：“這項研究表明，艾滋病病毒控制者可以通過功能強大的CD8 T細胞對關鍵肽的反應來控制病毒，如果不對病毒復制能力造成昂貴的影響，就無法對關鍵肽進行突變，這樣受感染的細胞就可以被CD8 T持續(xù)殺死?！拔覀円呀?jīng)開始在這些發(fā)現(xiàn)的基礎上，結合世界各地人們常用的HLA版本提供的高度網(wǎng)絡化的肽，研究疫苗?！?

1994年，我們第一次見到了可以用自己的免疫系統(tǒng)自然控制艾滋病毒的病人，現(xiàn)在我們終于明白了他和像他這樣的人是如何做到的，”拉貢研究所所長、科學論文高級作者布魯斯沃克說。

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