2022年1月13日整理發(fā)布：再生障礙性貧血是一種以全血細胞減少為表現(xiàn)的骨髓衰竭性疾病，其中重型/極重型再生障礙性貧血(SAA/vSAA)進行性貧血、出血和感染，病死率高[1,2]。對于不適合造血干細胞移植(HSCT)的患者，環(huán)孢素聯(lián)合抗胸腺細胞球蛋白(ATG)的免疫抑制治療(IST)是SAA的標準治療方案[3]。但是，約1/3的患者對標準免疫治療無效，而初始治療有效的患者中20%～40%會出現(xiàn)疾病復發(fā)，如何提高SAA患者的血液學緩解率迫在眉睫[4]。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的一項非隨機1-2期研究探索了艾曲泊帕聯(lián)合IST在初治SAA患者中的療效和安全性[5]。近日，隨機對照的RACE研究結果在頂級期刊新英格蘭醫(yī)學雜志上全文發(fā)表，為這一方案的有效性和安全性又添確證[6]。
研究方法 | 研究者發(fā)起的前瞻性隨機對照研究
RACE研究(NCT02099747)是一項多中心、開放標簽、隨機對照3期研究，納入了197例15歲以上且不適合接受一線造血干細胞移植的初治SAA/vSAA患者。患者隨機分配至IST組(n=101)，治療方案為馬抗胸腺細胞球蛋白(hATG)40mg/kg x 4天+環(huán)孢素A(CsA)5mg/kg/天足量1年后減量，或艾曲泊帕聯(lián)合IST組(n=96)，治療方案為在上述IST基礎上，從第14天開始聯(lián)合艾曲泊帕150mg/天(東亞裔減半)6個月(若早期達到完全緩解則為3個月)。
主要研究終點是3個月時血液學完全緩解率(CR)，即在未接受輸血的患者中，血紅蛋白水平>100g/L，中性粒細胞絕對計數(shù)>1.0 × 109/L，血小板計數(shù)>100 × 109/L。次要研究終點包括血液學總緩解率(ORR，即CR+部分緩解[PR]，PR的標準為不再符合SAA標準，紅細胞和血小板均脫離輸血依賴，但未達到CR標準)，應答時間等。
艾曲泊帕聯(lián)合IST可使血液學緩解質(zhì)量更高，速度更快
兩組基線特征相當，中位隨訪24個月。研究達到主要終點：相較于單純IST，艾曲泊帕聯(lián)合IST顯著改善患者3個月時CR(OR 3.2;P=0.01，圖1)。此外，艾曲泊帕聯(lián)合IST組3個月的ORR，6個月的CR和ORR均顯著高于IST組[6,7]。
艾曲泊帕組的患者應答更快：至首次應答的中位時間、至最佳應答的中位時間以及至脫離輸血依賴的時間都較IST組更短(表1)。
綜上，在所有具有里程碑意義的時間點，艾曲泊帕聯(lián)合IST的療效均優(yōu)于IST，血液學緩解的質(zhì)量更高，速度更快，從而使患者獲得多方面的臨床獲益，包括更早脫離輸血依賴、更少的并發(fā)癥和更好的生活質(zhì)量[1]。
艾曲泊帕聯(lián)合IST未產(chǎn)生額外的毒副作用，不增加克隆演變率
總體安全性分析結果顯示，兩組所有不良事件(包括感染和肝臟并發(fā)癥)的發(fā)生率相似，即艾曲泊帕聯(lián)合IST未產(chǎn)生額外的毒副作用。
經(jīng)中心實驗室核實，共3例患者發(fā)生克隆演變(要求間隔3個月的2次核型異常)，IST組1例(7號染色體單體)、艾曲泊帕組2例(del[13q])，兩組均無MDS/AML?；€時，除PIGA突變外，30%的患者有體細胞突變。最常見的突變基因包括DNMT3A、BCOR、BCORL1和PIGA。在6個月和24個月時，兩組部分患者出現(xiàn)新發(fā)突變。兩組突變頻率隨時間的變化見圖2。但是，基線突變和新發(fā)突變均與療效或總生存無關。不應過度解讀體細胞突變的存在，存在突變并不意味著需要HSCT，治療決策(即是否HSCT)應依據(jù)明確的臨床適應癥做出。
艾曲泊帕聯(lián)合IST改善無事件生存期
試驗期間，22例患者死亡，IST組14例，艾曲泊帕+IST組8例。兩組2年總生存率無統(tǒng)計學差異(A組 vs B組，85% vs 90%)。共23例患者接受了HSCT，IST組12例，艾曲泊組11例。緩解后18個月的累積復發(fā)率無顯著差異。
2年時，艾曲泊帕聯(lián)合IST組無事件生存期(EFS)顯著高于IST組：SAA/vSAA患者的2年EFS從34%顯著增加到了46%(圖3)。
結語
RACE這項前瞻性隨機研究表明，在重型再生障礙性貧血患者中，相較于單獨使用IST，加用艾曲泊帕治療，SAA/vSAA患者的緩解質(zhì)量更高，速度更快，并且未增加毒副作用。該研究結果支持將艾曲泊帕聯(lián)合IST作為初治重型再生障礙性貧血非移植治療新的標準治療[1]。
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