生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元老化的異常跡象

隨著年齡的增長(zhǎng)，我們大腦中的神經(jīng)元會(huì)被自由基破壞。麻省理工學(xué)院的生物學(xué)家現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，這種被稱為氧化應(yīng)激的損傷會(huì)在一些神經(jīng)元中產(chǎn)生不尋常的短核糖核酸片段。

研究人員認(rèn)為，這種核糖核酸的積累可能是神經(jīng)退行性疾病的跡象，它可以減少蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。研究人員在小鼠和人類的大腦中觀察到了這種現(xiàn)象，尤其是大腦中被稱為紋狀體的部分——這一部分與帕金森氏病和亨廷頓氏病等疾病有關(guān)。

麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授克里斯托弗伯格說：“大腦有一種非常新的代謝活動(dòng)，隨著時(shí)間的推移，這種活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致氧化損傷，但它對(duì)某些神經(jīng)元的影響會(huì)比其他神經(jīng)元更大。”“這種現(xiàn)象似乎是氧化應(yīng)激以前未被認(rèn)識(shí)到的后果，它將影響數(shù)百個(gè)基因，并可能影響全局翻譯和RNA調(diào)控?！?

Burge和Myriam Heiman是萊瑟姆家庭職業(yè)發(fā)展中大腦和認(rèn)知科學(xué)的副教授。這篇論文的資深作者出現(xiàn)在11月27日的《細(xì)胞報(bào)告》上。麻省理工學(xué)院前博士后彼得蘇曼特是本文的主要作者，博士后李惠勝和前博士后丹尼爾多明格斯也是本文的主要作者。

神秘的發(fā)現(xiàn)

在這項(xiàng)研究中，研究人員使用了海曼開發(fā)的技術(shù)，該技術(shù)可以從特定類型的細(xì)胞中分離信使核糖核酸并對(duì)其進(jìn)行測(cè)序。信使核糖核酸攜帶被稱為核糖體的細(xì)胞器的蛋白質(zhì)構(gòu)建指令，核糖體讀取核糖核酸，并通過以正確的順序連接氨基酸將指令轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。

海曼的技術(shù)包括在特定類型的細(xì)胞中用綠色熒光蛋白標(biāo)記核糖體，因此在分析組織樣本時(shí)，研究人員可以使用熒光標(biāo)記從這些細(xì)胞中分離和測(cè)序核糖核酸。這使他們能夠確定不同類型的細(xì)胞正在產(chǎn)生哪種蛋白質(zhì)。

“如果你想從特定的細(xì)胞類型中分離mRNA，它對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)特別有用。你可以將不同類型的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)緊密交織在一起，”伯格說。

研究人員標(biāo)記了來(lái)自D1或D2不同小鼠組的多刺投射神經(jīng)元的核糖體，這些神經(jīng)元占紋狀體神經(jīng)元的95%。他們?cè)诟贻p的小鼠(6周齡)和2歲的小鼠身上標(biāo)記了這些細(xì)胞，這些小鼠大致相當(dāng)于20世紀(jì)70年代或80年代的人類。

研究人員計(jì)劃找出這兩種細(xì)胞類型之間的基因表達(dá)差異，并探索它們?nèi)绾问艿侥挲g的影響?！斑@兩種類型的神經(jīng)元與幾種與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，因此了解正常衰老如何改變其細(xì)胞和分子特征非常重要，”Heiman說。

令研究人員驚訝的是，一個(gè)神秘的結(jié)果出現(xiàn)了——來(lái)自老年小鼠的D1神經(jīng)元(但不是來(lái)自年輕小鼠的神經(jīng)元，也不是來(lái)自老年小鼠的D2神經(jīng)元)，他們發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)只表達(dá)原始mRNA序列短片段的基因。這些片段被稱為3’非翻譯區(qū)(UTR)，附著在核糖體上，阻止核糖體組裝正常蛋白質(zhì)。蘇曼特說：“盡管之前已經(jīng)觀察到了這些RNA，但它們的大小和與年齡相關(guān)的細(xì)胞類型特異性確實(shí)是前所未有的。

3’UTR片段似乎來(lái)自大約400個(gè)具有多種功能的基因。同時(shí)，許多其他基因完全不受影響。

“有些基因是完全正常的，甚至在老D1神經(jīng)元中也是如此。這種現(xiàn)象的基因特異性非常有趣和神秘，”伯格說。

這些結(jié)果使研究人員能夠探索氧化應(yīng)激在3’UTR積累中的可能作用。神經(jīng)元燃燒大量能量，并能產(chǎn)生自由基作為副產(chǎn)品。與許多其他細(xì)胞類型不同，神經(jīng)元不會(huì)被取代，因此隨著時(shí)間的推移，它們被認(rèn)為容易受到這些自由基積累的影響。

麻省理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與D2神經(jīng)元相比，D1神經(jīng)元中氧化應(yīng)激反應(yīng)通路的激活更高，這表明它們確實(shí)經(jīng)歷了更多的氧化損傷。研究人員提出了一種產(chǎn)生分離的3’UTR的模型，它涉及一種叫做ABCE1的酶，這種酶通常在翻譯后將核糖體與mRNA分離。這種酶含有鐵和硫簇，可被自由基破壞，降低其去除核糖體的效率，核糖體會(huì)卡在mRNA上。這導(dǎo)致核糖核酸被停滯核糖體上游的一種機(jī)制切割。

“發(fā)送神經(jīng)信號(hào)需要大量的能量，”伯格說?！半S著時(shí)間的推移，這將導(dǎo)致氧化損傷，在我們的模型中，最終受損的蛋白質(zhì)之一是ABCE1，它觸發(fā)了3’UTR的產(chǎn)生。"

核糖核酸積累

研究人員還在人類大腦的大部分區(qū)域發(fā)現(xiàn)了同樣的積累，包括新陳代謝非?；钴S的額葉皮層。他們沒有在大多數(shù)其他類型的人體組織中發(fā)現(xiàn)它，除了肝臟組織，肝臟組織暴露在高水平的潛在有毒分子中。

在人腦組織中，研究人員發(fā)現(xiàn)3’UTR的數(shù)量隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，這與他們的氧化應(yīng)激損傷模型相一致。研究人員的發(fā)現(xiàn)和模型表明，這些3’UTR的產(chǎn)生涉及到正常mRNA的破壞，這減少了受影響基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)量。這種3’UTR和附著在其上的核糖體的積累也可以阻止核糖體產(chǎn)生其他蛋白質(zhì)。

伯格說，這種神經(jīng)元會(huì)對(duì)這些神經(jīng)元產(chǎn)生什么樣的影響還有待觀察，但這種細(xì)胞損傷可能與遺傳和環(huán)境因素相結(jié)合，導(dǎo)致認(rèn)知能力普遍下降，甚至出現(xiàn)帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。疾病。在未來(lái)的研究中，研究者希望進(jìn)一步探索3’UTR積累的原因和后果。

這項(xiàng)研究由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和JPB基金會(huì)資助。

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