研究人員利用人工智能技術(shù)證明，所謂的“垃圾”DNA突變會(huì)導(dǎo)致自閉癥。這項(xiàng)研究發(fā)表在5月27日的《自然遺傳學(xué)》上，是第一項(xiàng)將這種突變與神經(jīng)發(fā)育聯(lián)系起來的研究。
這項(xiàng)研究由奧爾加特羅揚(yáng)斯卡婭和羅伯特達(dá)內(nèi)爾合作領(lǐng)導(dǎo)。Troyanskaya是紐約市計(jì)算生物學(xué)教授(CCB)和普林斯頓大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)系鐵研究所中心基因組學(xué)副主任。達(dá)內(nèi)爾是洛克菲勒大學(xué)癌癥生物學(xué)的羅伯特和哈麗特海勒布倫教授，也是霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。
他們的團(tuán)隊(duì)使用機(jī)器學(xué)習(xí)分析了1790名自閉癥患者及其未受影響的父母和兄弟姐妹的整個(gè)基因組。這些人沒有自閉癥家族史，這意味著他們患病的遺傳原因可能是自發(fā)突變，而不是基因突變。
這項(xiàng)分析預(yù)測(cè)了基因組中不編碼蛋白質(zhì)的基因突變分支，這些區(qū)域經(jīng)常被誤認(rèn)為是“垃圾”DNA。與非編碼突變相關(guān)的自閉癥病例數(shù)等于與使基因功能喪失的蛋白質(zhì)編碼突變相關(guān)的病例數(shù)。
特羅亞斯卡婭說，這項(xiàng)工作的意義不僅僅是自閉癥?！斑@是首次明確證實(shí)非遺傳非編碼突變會(huì)導(dǎo)致任何復(fù)雜的人類疾病或紊亂?！?
該報(bào)告的共同作者、普林斯頓大學(xué)的CCB和Jian Zhou表示，科學(xué)家可以應(yīng)用新研究中使用的相同技術(shù)，探索非編碼突變?cè)诎┌Y和心臟病等疾病中的作用。“這讓人們對(duì)自閉癥的成因有了新的認(rèn)識(shí)，不僅是自閉癥，還有很多人類疾病。”
只有1%到2%的人類基因組由編碼蛋白質(zhì)藍(lán)圖的基因組成。這些蛋白質(zhì)在我們體內(nèi)執(zhí)行任務(wù)，如調(diào)節(jié)血糖水平、對(duì)抗感染和發(fā)送細(xì)胞間的通信。然而，我們基因組的另外98%并不是死重量。非編碼區(qū)有助于調(diào)節(jié)基因何時(shí)何地產(chǎn)生蛋白質(zhì)。
在沒有自閉癥家族史的個(gè)體中，蛋白質(zhì)編碼區(qū)的突變占自閉癥病例的30%。證據(jù)表明，導(dǎo)致自閉癥的突變也一定發(fā)生在基因組的其他地方。
很難揭示哪些非編碼突變可能導(dǎo)致自閉癥。單個(gè)個(gè)體可能有幾十個(gè)非編碼突變，其中大多數(shù)是個(gè)體獨(dú)有的。這使得識(shí)別受影響人群中常見突變的傳統(tǒng)方法變得不可能。
特羅亞斯卡婭和她的同事采取了一種新的方法。他們訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型來預(yù)測(cè)給定序列將如何影響基因表達(dá)。
普林斯頓Troyanskaya實(shí)驗(yàn)室的研究科學(xué)家Chandra Theesfeld說：“這是我們?cè)诜治鲋幸氲幕蜓芯坷砟畹母淖儭！薄俺搜芯看笕簜€(gè)體的常見基因突變的科學(xué)家，我們?cè)谶@里還應(yīng)用了一套智能而復(fù)雜的工具，告訴我們?nèi)魏翁囟ǖ耐蛔儠?huì)發(fā)生什么，甚至是那些罕見的或以前從未觀察到的突變?！?
研究人員通過將機(jī)器學(xué)習(xí)模型應(yīng)用于名為西蒙斯單純形集合的遺傳數(shù)據(jù)寶庫(kù)來研究自閉癥的遺傳基礎(chǔ)。西蒙斯基金會(huì)，鐵研究所的母組織，是生產(chǎn)和維護(hù)的倉(cāng)庫(kù)。Ons Simplex Collection包含了近2000個(gè)“四重奏”的全基因組，由自閉癥兒童、未受影響的兄弟姐妹及其未受影響的父母組成。
這四個(gè)群體過去沒有自閉癥家族史，這意味著非遺傳性突變可能是患病兒童患病的原因。(這種突變?cè)诰印⒙炎雍团咛ブ凶园l(fā)發(fā)生。)
研究人員使用他們的模型來預(yù)測(cè)每個(gè)自閉癥兒童的非遺傳非編碼突變的影響。然后，他們將這些預(yù)測(cè)與兒童未受影響的兄弟姐妹中相同的、未改變的鏈條的影響進(jìn)行比較。
“西蒙斯單純形集合的設(shè)計(jì)使我們能夠進(jìn)行這項(xiàng)研究，”周說。"未受影響的兄弟姐妹是一種內(nèi)在的控制力。"
分析表明，自閉癥兒童的許多非編碼突變改變了基因調(diào)控。此外，研究結(jié)果表明，突變會(huì)影響大腦中的基因表達(dá)和已經(jīng)與自閉癥相關(guān)的基因，例如負(fù)責(zé)神經(jīng)元遷移和發(fā)育的基因?！斑@與大腦中最有可能的自閉癥表現(xiàn)相一致，”建行研究科學(xué)家、該研究的合著者克里斯托弗帕克(Christopher Park)說?！斑@不僅僅是突變的數(shù)量，而是發(fā)生了什么樣的突變?！?
研究人員在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中測(cè)試了一些非編碼突變的影響。他們將自閉癥兒童中發(fā)現(xiàn)的預(yù)測(cè)高影響突變插入細(xì)胞，并觀察基因表達(dá)的變化。這些變化證實(shí)了模型的預(yù)測(cè)。
Troyanskaya說，她和她的同事將繼續(xù)改進(jìn)和擴(kuò)展他們的方法。最后，她希望這項(xiàng)工作能夠改善基因數(shù)據(jù)如何被用來診斷和治療疾病?！艾F(xiàn)在，98%的基因組通常都被扔掉了，”她說。“我們的工作可以讓你思考98%我們能做什么?！?
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