2021年12 月 2 日– SARS-CoV-2 引起大流行性病 ，這對老年人危害更大，老年人癥狀更嚴(yán)重，住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。由 Fabrizio d'Adda di Fagagna 領(lǐng)導(dǎo)的一組和美國研究人員現(xiàn)在報(bào)告說，病毒的細(xì)胞受體 ACE2 的表達(dá)在衰老小鼠和人類的肺中增加，ACE2 對介導(dǎo)病毒進(jìn)入細(xì)胞至關(guān)重要。 .他們進(jìn)一步表明，在培養(yǎng)的人類細(xì)胞和小鼠中，端?？s短或功能障礙(衰老的常見標(biāo)志)時(shí) ACE2 表達(dá)增加。這種增加取決于端粒功能失調(diào)引起的 DNA 損傷反應(yīng)。EMBO Reports今天發(fā)布的調(diào)查結(jié)果為老年人對 SARS-CoV-2 的敏感性增加提供一種可能的分子解釋。
老年人因 SARS-CoV-2 感染而出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀和死亡的可能性較高的原因尚不清楚。ACE2 的表達(dá)與患者的年齡呈正相關(guān)，例如在鼻上皮中，這是與 SARS-CoV-2 的第一個(gè)接觸點(diǎn)。兒童相對于成人較低的 ACE2 表達(dá)可以解釋為什么 在兒童中不那么流行，并且 ACE2 受體的表達(dá)和分布可能與 的進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)。現(xiàn)在的研究結(jié)果表明，ACE2 蛋白表達(dá)在衰老的人和小鼠肺中升高，包括在肺泡上皮 II 型細(xì)胞 (ATII) 中。在肺部，ACE2 主要存在于 ATII 細(xì)胞的表面，因此這些細(xì)胞很可能是肺部 SARS-CoV-2 感染的主要目標(biāo)。SARS-CoV-2主要通過呼吸道飛沫傳播，肺是病毒的第一個(gè)靶器官。事實(shí)上，是 患者中最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為 91%。
為了揭示衰老過程中 ACE2 上調(diào)的分子機(jī)制，研究人員轉(zhuǎn)向了體外和體內(nèi)模型，這些模型概括了衰老的一些關(guān)鍵方面。衰老與端?？s短和不同物種(包括人類)的一系列組織的損傷有關(guān)。端粒是線性染色體末端的區(qū)域，對于在重復(fù)的細(xì)胞復(fù)制周期中保護(hù)染色體末端免于縮短至關(guān)重要，這會(huì)導(dǎo)致關(guān)鍵遺傳信息的丟失。當(dāng)端粒變得非常短時(shí)，它們會(huì)被感知為 DNA 斷裂并激活 DNA 損傷反應(yīng)途徑。在米蘭 IFOM 工作的 D'Adda di Fagagna 和在帕維亞的 CNR-IGM 及其同事要么通過靶向 ATM(DNA 損傷反應(yīng)途徑的主要酶)來抑制一般的 DNA 損傷反應(yīng)，或者他們專門使用端粒反義寡核苷酸 (tASO) 抑制端粒 DNA 損傷反應(yīng)。這兩種方法都可以防止衰老培養(yǎng)細(xì)胞和小鼠端粒損傷后 ACE2 基因和蛋白質(zhì)的上調(diào)。該小組還使用了一種細(xì)胞培養(yǎng)模型，其中在沒有端?？s短的情況下，DNA 損傷反應(yīng)在端粒處被特異性激活，結(jié)果相同。這些發(fā)現(xiàn)表明是 DNA 損傷反應(yīng)激活，而不是端?？s短該小組還使用了一種細(xì)胞培養(yǎng)模型，其中在沒有端?？s短的情況下，DNA 損傷反應(yīng)在端粒處被特異性激活，結(jié)果相同。這些發(fā)現(xiàn)表明是 DNA 損傷反應(yīng)激活，而不是端?？s短該小組還使用了一種細(xì)胞培養(yǎng)模型，其中在沒有端?？s短的情況下，DNA 損傷反應(yīng)在端粒處被特異性激活，結(jié)果相同。這些發(fā)現(xiàn)表明是 DNA 損傷反應(yīng)激活，而不是端?？s短這本身就是 ACE2 上調(diào)的原因。了解年齡對 SARS-CoV-2 感染的易感性機(jī)制對于靶向治療方法很重要，原則上可能包括使用 tASO 介導(dǎo)的對端粒 DNA 損傷反應(yīng)的抑制。
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