東芬蘭大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)修飾具有潛在的神經(jīng)保護作用，可以作為早期阿爾茨海默氏病的治療靶標。這項新研究調(diào)查了基因表達的調(diào)節(jié)劑MECP2在腦細胞與阿爾茨海默氏病相關過程中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，隨著阿爾茨海默氏病的進展，大腦中特定氨基酸的MECP2蛋白的磷酸化程度降低。在炎癥刺激后消除培養(yǎng)的小鼠神經(jīng)元中MECP2的這種磷酸化作用增強了它們的生存能力，并增加了在神經(jīng)元的維持和保護中重要基因的表達。該研究獲得的結(jié)果引起人們對MECP2修飾的關注，MECP2修飾是開發(fā)針對AD和其他神經(jīng)退行性疾病的特定療法的潛在靶標。該研究最近發(fā)表在細胞雜志。
阿爾茨海默氏病是癡呆癥的最常見形式，全世界有超過4000萬人患有該病。當前不存在用于有效預防或治療該疾病的療法。早在發(fā)生阿爾茨海默氏病的嚴重癥狀(如記憶力減退和神志不清)之前，神經(jīng)元之間的連接就消失了，神經(jīng)元在大腦中死亡。神經(jīng)元不是導致阿爾茨海默氏病進展的唯一細胞類型。小膠質(zhì)細胞是大腦的免疫細胞，已被證明有助于神經(jīng)元的損害和喪失。雖然輕度激活的小膠質(zhì)細胞可以通過去除有害物質(zhì)和細胞碎片來保護神經(jīng)元，但它們的長期激活可以導致神經(jīng)毒性因子的分泌和健康神經(jīng)元的吞噬。
“ MECP2磷酸化的功能幾乎只在神經(jīng)元中進行了研究。由于很明顯小膠質(zhì)細胞參與了許多神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機理，我們選擇關注小膠質(zhì)細胞以及神經(jīng)元與小膠質(zhì)細胞的共培養(yǎng)。小膠質(zhì)細胞的激活，我們通過用不同的化合物治療而誘發(fā)了炎癥”，早期研究人員Rebekka Wittrahm說。
在來自阿爾茨海默氏病不同階段的驗尸大腦樣本中，這項研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默氏病的早期階段，MECP2蛋白的磷酸化在第423位氨基酸的絲氨酸處降低。因此，提出了一個問題，當在培養(yǎng)的小膠質(zhì)細胞或神經(jīng)元-小膠質(zhì)細胞共培養(yǎng)物中表達時，絲氨酸423上未磷酸化的MECP2是否會改變細胞過程。為了研究該問題，在不同的細胞培養(yǎng)模型中均表達了野生型MECP2和其中絲氨酸423被突變以防止磷酸化的變體。在小膠質(zhì)細胞中，研究人員發(fā)現(xiàn)野生型MECP2的過度表達導致吞噬顆粒的攝取減少。在激活小膠質(zhì)細胞后，野生型MECP2的表達增強了它們對刺激的炎癥反應。對于大多數(shù)分析參數(shù)，
與小膠質(zhì)細胞單培養(yǎng)的結(jié)果相反，與小膠質(zhì)細胞共培養(yǎng)的神經(jīng)元中蛋白質(zhì)的表達揭示了野生型和突變的MECP2之間的一些差異。RNA測序分析表明，小膠質(zhì)細胞活化后對絲氨酸423磷酸化的阻斷增加了幾種已知有助于維持和保護細胞的神經(jīng)元基因的表達。
標簽： 蛋白質(zhì)
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