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控制小膠質(zhì)細(xì)胞中的膽固醇可減輕無阿片類藥物的慢性疼痛

導(dǎo)讀 化學(xué)療法可引起痛苦的周圍神經(jīng)病(CIPN),慢性病和對接受治療的癌癥患者的常見不良反應(yīng)。加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員與其他同事一

化學(xué)療法可引起痛苦的周圍神經(jīng)病(CIPN),慢性病和對接受治療的癌癥患者的常見不良反應(yīng)。加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員與其他同事一起,使用小鼠模型來證明膽固醇在CIPN中的關(guān)鍵作用,并提出了一種新穎的逆轉(zhuǎn)膽固醇的治療方法。

研究結(jié)果發(fā)表在2021年5月10日在線發(fā)表于《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》上。

這項(xiàng)研究是加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院高級(jí)研究作者醫(yī)學(xué)博士Yury Miller的實(shí)驗(yàn)室與麻醉學(xué)和藥理學(xué)教授Tony Yaksh的實(shí)驗(yàn)室之間的合作。Miller研究膽固醇代謝以及心血管和神經(jīng)炎癥。Yaksh專門研究神經(jīng)性疼痛。

第一作者朱莉安娜·納維亞·佩萊茲(Juliana Navia-Pelaez)博士說:“能夠在兩個(gè)學(xué)科的交叉領(lǐng)域工作并確定膽固醇在激活小膠質(zhì)細(xì)胞(脊髓的免疫細(xì)胞)和調(diào)節(jié)慢性疼痛中所起的作用真是令人高興。”米勒實(shí)驗(yàn)室的一名博士后研究員。

“細(xì)胞膽固醇的代謝已經(jīng)與阿爾茨海默氏病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)聯(lián),但我們首先顯示出其在慢性疼痛中的作用及其潛在機(jī)制。”

膽固醇對于發(fā)育和成年后的大腦功能都是必不可少的。它是細(xì)胞膜的主要成分,是某些激素的前體,并充當(dāng)細(xì)胞信使。但是,膽固醇過多會(huì)危害人體健康。大動(dòng)脈中膽固醇斑塊的積聚通常會(huì)引起心臟病和中風(fēng)。

加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究小組發(fā)現(xiàn),膽固醇代謝的改變導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞重新編程,從而使脊髓中的慢性炎癥永存。小膠質(zhì)細(xì)胞中缺乏膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠無法去除過量的膽固醇,因此即使沒有化療干預(yù),也可能會(huì)感到疼痛。

這些細(xì)胞的通常為流體的外膜變得堅(jiān)硬,并以稱為脂質(zhì)筏的漂浮固體平臺(tái)的形式積累了膽固醇。這組作者說,脂質(zhì)筏環(huán)境有利于組裝和激活介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞蛋白,例如Toll樣受體4(TLR4)。

米勒說:“我們驚訝地發(fā)現(xiàn),在CIPN中,脂筏和TLR4組裝體持續(xù)了數(shù)天和數(shù)周。”“我們甚至開始稱它們?yōu)?#39;炎性分子',以強(qiáng)調(diào)這些膜結(jié)構(gòu)域在神經(jīng)炎癥和疼痛狀態(tài)中的重要性。”

為了逆轉(zhuǎn)小膠質(zhì)細(xì)胞中過量膽固醇的有害影響,研究人員使用了apoA-I結(jié)合蛋白(AIBP)的改良版,該蛋白可加速膽固醇去除并破壞炎癥分子,但不會(huì)破壞生理脂質(zhì)筏。小鼠脊髓內(nèi)單次注射AIBP可逆轉(zhuǎn)CIPN疼痛,并且治療效果持續(xù)數(shù)周,而沒有不良影響。

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