北卡羅來納州教堂山——研究人員發(fā)現(xiàn)了一種基因 OTUD7A，它會影響尤文肉瘤的發(fā)展，尤文肉瘤是一種主要發(fā)生在兒童身上的骨癌。他們還確定了一種化合物，該化合物具有阻斷 OTUD7A 蛋白活性的潛力。北卡羅來納大學(xué)和 Lineberger 綜合癌癥中心的科學(xué)家的這一發(fā)現(xiàn)于 2021 年 6 月 1 日在線發(fā)表在Advanced Science 上。
在美國，每年約有 250 名兒童和年輕人被診斷出患有尤文肉瘤。大約一半的診斷者最終會死于這種疾病，這表明需要更好的治療方法。
“我們的主要研究重點針對在約 85% 的尤文肉瘤患者中發(fā)現(xiàn)的 EWS-FLI1 融合蛋白，”UNC Lineberger 的 Pengda Liu 博士、UNC 醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和生物物理學(xué)助理教授、共同主要作者說。“這種蛋白質(zhì)由其他兩種蛋白質(zhì)組成，是尤文肉瘤獨有的，僅在癌細胞中產(chǎn)生，使其成為治療的絕佳靶點。”
蛋白質(zhì)之間的關(guān)鍵關(guān)系有助于尤文肉瘤等癌癥的發(fā)展。因此，當 UNC 研究人員發(fā)現(xiàn) OTUD7A 控制致癌融合蛋白時，這是一個開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)。
有了這些知識，科學(xué)家們繼續(xù)尋找可以阻斷 OTUD7A 活性的小分子化合物。他們的合作者 Atomwise Inc. 使用稱為 AtomNet 的人工智能程序篩選了 400 萬個小分子，以找到可以放入 OTUD7A 口袋的小分子。他們發(fā)現(xiàn)的一種化合物 7Ai 顯示出良好的能力，可以減少移植了人類尤文肉瘤細胞的小鼠的腫瘤形成。該化合物似乎沒有毒性并且耐受性良好。此外，7Ai 不會殺死在實驗室培養(yǎng)實驗中測試的正常細胞。
“7Ai 治療可以為對化療產(chǎn)生耐藥性的患者提供一種新的靶向治療選擇。然而，開發(fā)一種有效的藥物需要更多的實驗室工作和臨床研究，”劉說。
“通過深入探索導(dǎo)致癌癥的關(guān)鍵細胞過程，可能會產(chǎn)生意想不到的潛在治療途徑，”共同作者 Ian Davis，醫(yī)學(xué)博士，博士，G. Denman Hammond 兒童癌癥教授和癌癥遺傳學(xué)項目的聯(lián)合負責(zé)人說。 UNC Lineberger。“一旦基礎(chǔ)科學(xué)驗證了我們的生物學(xué)方法，計算虛擬篩選的應(yīng)用使我們能夠快速識別先導(dǎo)分子，以進行進一步的測試和驗證。”
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