費城-美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準的藥物利拉魯肽(liraglutide)已顯示可通過抑制食欲幫助肥胖患者減輕體重。但是，直到現(xiàn)在，人們還沒有完全了解這種藥物在大腦中的位置和作用方式。賓夕法尼亞大學佩雷??爾曼醫(yī)學院的一項新的臨床前研究今天發(fā)表在《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》上，該研究表明利拉魯肽如何穿越大腦的血液屏障，從而與被稱為孤束核(NTS)的腦干區(qū)域相互作用。負責平衡食物攝入和能量消耗。填補這一空白滿足了正在尋找新療法以幫助對抗肥胖率上升的研究人員的優(yōu)先需求。
利拉魯肽與大腦各個部位稱為胰高血糖素樣肽1受體(GLP-1R)的靶標相互作用，以抑制饑餓感。這是第一項研究，表明在腦干NTS中表達GLP-1R的一組不同神經(jīng)元如何在介導這些作用中起關(guān)鍵作用。
賓夕法尼亞大學精神病學副教授馬修·海耶斯(Matthew R. Hayes)博士說：“這一發(fā)現(xiàn)為將來的肥胖癥藥物療法打開了大門，該療法可以與這種FDA批準的肥胖癥療法結(jié)合使用。”“我們對藥物的作用了解得越多，我們就越能理解可以與之結(jié)合使用的其他大腦系統(tǒng)可以幫助患者減輕體重。”
利拉魯肽于2010年首次獲得FDA批準，用于改善2型糖尿病患者的血糖水平。2014年下半年，F(xiàn)DA批準了該藥物治療肥胖癥，此前多項臨床試驗表明，與未服用該藥物的患者相比，服用該藥物的患者平均體重減輕了8%。今天，有五種經(jīng)FDA批準的肥胖藥物可供使用，但是隨著美國繼續(xù)與肥胖率的上升作斗爭，研究人員正在努力開發(fā)更多的肥胖藥物。根據(jù)疾病控制與預防中心的數(shù)據(jù)，將近70%的美國人被視為超重或肥胖。
利拉魯肽模擬一種稱為GLP-1的激素，該激素可控制體內(nèi)葡萄糖的含量并有助于調(diào)節(jié)喂養(yǎng)行為。該藥物通過抵抗酶促降解并激活大腦內(nèi)必要的GLP-1受體來幫助降低人的食欲，進而減輕體重，從而發(fā)揮作用。
海耶斯的實驗室專注于進一步開發(fā)這種激素系統(tǒng)的方法。在這里，研究人員使用“擊倒”腺伴隨病毒技術(shù)來研究NTS在利拉魯肽的食物攝入和減輕體重方面的作用。通過這種方法，研究小組顯著降低了成年大鼠NTS中GLP-1R的表達，并將它們與對照組進行了比較，以更好地了解受體對藥物作用的貢獻。
研究人員發(fā)現(xiàn)，降低NTS GLP-1Rs可以在三周內(nèi)減弱每日服用利拉魯肽的作用。在藥物治療過程中，利拉魯肽顯著降低正常大鼠的進食。相反，利拉魯肽對“敲低” GLP-1R大鼠的食物攝入的影響較不明顯。在這一組中，利拉魯肽僅在藥物治療的第一周減少食物攝入，而在第二或第三周沒有減少食物攝入。
研究人員還對大鼠施用了熒光標記的利拉魯肽，以鑒定該藥物在大腦中的位置，并在視覺上證實其穿過血腦屏障并顯示在NTS中。為了進一步研究該區(qū)域的細胞，研究人員使用一種稱為熒光原位雜交(FISH)的先進技術(shù)分析了NTS組織中谷氨酸脫羧酶(Gad1)mRNA的表達，谷氨酸脫羧酶(Gad1)mRNA是一組抑制性神經(jīng)元(稱為GABA神經(jīng)元)的常用標記-阻止大腦中的細胞發(fā)揮作用。
研究小組證實了NTS中GABA神經(jīng)元上存在GLP-1R，并通過顯示NTS中超過37%的GLP-1R表達神經(jīng)元為GABA神經(jīng)元來擴展了這些發(fā)現(xiàn)。該研究小組還表明，選擇性阻斷這些NTS GABA神經(jīng)元足以阻止利拉魯肽產(chǎn)生的食物攝入和體重抑制，這表明NTS GABA神經(jīng)元在介導該藥物的抗肥胖作用中是必需的。
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