人類免疫缺陷病毒(艾滋病毒)不再是死刑，但治愈仍然難以捉摸。雖然目前的療法可以成功控制活動(dòng)性感染，但病毒可以在組織庫(kù)中存活，包括在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用的巨噬細(xì)胞。
威廉卡普蘭獸醫(yī)學(xué)院感染生物學(xué)教授大衛(wèi)魯賽爾和他在微生物學(xué)和免疫學(xué)系的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種新的攻擊角度，可以根除這些病毒細(xì)胞，同時(shí)保持健康細(xì)胞不受影響。
在他們3月27日發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上的研究中，由第一作者、博士后研究員賽卡特博利爾(Saikat Boliar)領(lǐng)導(dǎo)的羅素團(tuán)隊(duì)描述了一種名為SAF的遺傳調(diào)節(jié)劑如何幫助感染HIV的巨噬細(xì)胞避免細(xì)胞死亡。在艾滋病毒感染的細(xì)胞中阻斷SAF后，研究人員發(fā)現(xiàn)這些儲(chǔ)存細(xì)胞會(huì)自我毀滅。
“我們都對(duì)細(xì)胞死亡的特異性感到驚訝，”拉塞爾說(shuō)。“只有被感染的細(xì)胞會(huì)死亡，而接受相同劑量相同治療的旁觀者細(xì)胞根本不會(huì)死亡?！?
雖然巨噬細(xì)胞——消耗體內(nèi)外來(lái)物質(zhì)的免疫細(xì)胞——有助于對(duì)抗某些微生物，但它們?yōu)榘滩《咎峁┝送昝赖纳⑸淇?。一些研究人員認(rèn)為，這些被感染的巨噬細(xì)胞是持續(xù)感染艾滋病毒的宿主。
拉塞爾解釋說(shuō)：“目前的艾滋病毒藥物對(duì)活動(dòng)性感染非常有效，但組織水庫(kù)是個(gè)問(wèn)題。"這些持久性病毒的網(wǎng)站對(duì)所有現(xiàn)有的治療都有抵抗力."
Russell，Boliar和他們的同事想研究什么樣的細(xì)胞機(jī)制有助于保持感染的巨噬細(xì)胞存活。研究人員將注意力轉(zhuǎn)向長(zhǎng)期非編碼RNA(lncRNAs)——基因編碼元件可以使基因上升或下降，但不會(huì)直接轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)本身。
拉塞爾說(shuō)：“我們對(duì)長(zhǎng)鏈非編碼RNA非常感興趣，因?yàn)樗鼈儽环Q為‘細(xì)胞通路的主要調(diào)節(jié)因子’，還沒(méi)有在HIV感染中進(jìn)行系統(tǒng)研究。
研究小組從三個(gè)不同的人類巨噬細(xì)胞群體中篩選出一組90個(gè)定義明確的lncRNAs:健康細(xì)胞、感染艾滋病毒的細(xì)胞和“旁觀者”細(xì)胞——那些暴露于艾滋病毒但未被感染的細(xì)胞。
研究人員發(fā)現(xiàn)，SAF在感染艾滋病毒的巨噬細(xì)胞中更常見(jiàn)。先前的研究發(fā)現(xiàn)，SAF可以防止細(xì)胞自我毀滅。拉塞爾和他的團(tuán)隊(duì)?wèi)岩蒘AF是在保護(hù)感染HIV的巨噬細(xì)胞免于死亡。
為了證明這一理論，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)使用另一種稱為小干擾核糖核酸(siRNA)的非編碼核糖核酸來(lái)阻斷SAF的作用，這種核糖核酸可以有效降解SAF等靶向核糖核酸。研究人員在健康、感染和旁觀者巨噬細(xì)胞群體中沉默了SAF艾滋病毒感染的細(xì)胞突然自毀，而健康和旁觀者的細(xì)胞仍然沒(méi)有受到傷害。
拉塞爾說(shuō)：“這表明，當(dāng)一個(gè)細(xì)胞感染艾滋病毒時(shí)，病毒會(huì)改變細(xì)胞中長(zhǎng)鏈非編碼RNA的表達(dá)。這可以解釋為什么暴露于艾滋病毒顆粒但實(shí)際上沒(méi)有被它們感染的旁觀者細(xì)胞不會(huì)有同樣的反應(yīng)。
這一發(fā)現(xiàn)為艾滋病毒的治療提供了新的視角：選擇性破壞持續(xù)感染的細(xì)胞。拉塞爾的團(tuán)隊(duì)渴望將其用于潛在的治療。
拉塞爾說(shuō)：“我們計(jì)劃對(duì)驅(qū)動(dòng)HIV感染細(xì)胞進(jìn)入程序性細(xì)胞死亡的化合物進(jìn)行藥物測(cè)試?！痹搱F(tuán)隊(duì)將首先尋找SAF抑制劑，但也將尋找能夠通過(guò)其他機(jī)制有效根除儲(chǔ)庫(kù)細(xì)胞的其他分子。
合著者包括羅素實(shí)驗(yàn)室的博士生大衛(wèi)格魯?shù)鲜埠婉R拉維-利物浦-韋爾科姆信托基金臨床研究項(xiàng)目的研究人員。
這項(xiàng)工作得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的支持。
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