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2月17日細胞蛋白突變比例驅(qū)動神經(jīng)退行性變

導(dǎo)讀 Tubulinopathies 是一組罕見的發(fā)育和退行性疾病,主要影響神經(jīng)系統(tǒng)。雖然研究已將基因突變與這些疾病聯(lián)系起來,但尚不清楚這些突變?nèi)绾尉?

Tubulinopathies 是一組罕見的發(fā)育和退行性疾病,主要影響神經(jīng)系統(tǒng)。雖然研究已將基因突變與這些疾病聯(lián)系起來,但尚不清楚這些突變?nèi)绾尉唧w影響細胞并引發(fā)功能障礙。

在一項新的研究中,耶魯大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種會損害腦細胞的特殊基因突變。他們還揭示了觸發(fā)這種反應(yīng)的細胞情況,即突變蛋白質(zhì)的數(shù)量開始超過未突變蛋白質(zhì)的數(shù)量,從而導(dǎo)致細胞過度死亡。這一發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致腎小管疾病的治療向前發(fā)展。

研究結(jié)果于 2 月 16 日發(fā)表在《科學(xué)進展》雜志上》雜志上。

微管蛋白病是由編碼微管蛋白的基因突變引起的,微管蛋白是構(gòu)成微管的關(guān)鍵蛋白質(zhì),中空纖維本質(zhì)上是細胞的骨架,能夠?qū)崿F(xiàn)細胞分裂和維持細胞形狀等關(guān)鍵功能。“它們有點像細胞內(nèi)的鐵軌,”耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科副教授、該研究的資深作者 Karel Liem Jr. 在談到微管時說。

在神經(jīng)系統(tǒng)中,微管形成軸突,即神經(jīng)元的突起,傳導(dǎo)信號并允許神經(jīng)元相互交流。

為了更好地了解微管蛋白突變與神經(jīng)系統(tǒng)疾病出現(xiàn)之間的聯(lián)系,Liem 和他的同事研究了表現(xiàn)出與患有特定神經(jīng)系統(tǒng)疾病的人類相似的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的小鼠基因系。與健康的老鼠相比,這些老鼠的小腦更小,整個大腦的白質(zhì)更少,表現(xiàn)出與運動有關(guān)的問題,并且經(jīng)常癲癇發(fā)作。

研究人員在這些老鼠身上發(fā)現(xiàn)了兩個主要的神經(jīng)問題。他們的髓鞘質(zhì)明顯減少是一種包裹軸突并幫助信號通過神經(jīng)元的脂肪物質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn),它們較小的小腦是由于發(fā)育后發(fā)生的猖獗的細胞死亡造成的。

“顆粒細胞以驚人的方式死亡,”Liem 說。“這些是大腦中數(shù)量最多的神經(jīng)元,幾周之內(nèi),它們就在這些老鼠身上消失了。”微管蛋白是微管的組成部分,它們成對聚集在一起——一個α-微管蛋白與一個β-微管蛋白相連,成對的α-和β-微管蛋白串在一起形成微管。至少有八種α-微管蛋白和八種β-微管蛋白,每種都由不同的基因編碼。當(dāng)研究人員開始尋找可能導(dǎo)致小鼠神經(jīng)缺陷的原因時,他們發(fā)現(xiàn)了一種基因突變,該基因編碼一種稱為 tubulin beta-4a 的 β-微管蛋白。

為了更好地了解這種微管蛋白在小鼠大腦中的作用,研究人員培育出完全缺乏微管蛋白 beta-4a 基因的小鼠。有趣的是,這些老鼠沒有任何神經(jīng)缺陷。他們保持健康。

“缺少微管蛋白β-4a的小鼠很好,”Liem說。“發(fā)生的情況是,來自其他微管蛋白同種型基因的轉(zhuǎn)錄補償,而其他微管蛋白被整合到微管中。缺失的微管蛋白 beta-4a 被簡單地替換。”

但是,雖然缺失 tubulin beta-4a 不會導(dǎo)致功能障礙,但突變的 tubulin beta-4a 會。隨著研究人員進一步深入研究,他們發(fā)現(xiàn)更多突變的微管蛋白會導(dǎo)致更嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。

“我們認(rèn)為正在發(fā)生的是,當(dāng)你在微管蛋白中發(fā)生顯性錯義突變時,微管蛋白會被整合到微管中并導(dǎo)致微管功能障礙,”Liem 解釋說。“根據(jù)我們的發(fā)現(xiàn),功能障礙的嚴(yán)重程度似乎是由于突變的微管蛋白同種型與所有微管蛋白的表達比率。”

就微管蛋白β-4a而言,這意味著如果小鼠中的細胞相對于其可用的β-微管蛋白池具有大量突變的微管蛋白β-4a,那么小鼠將患有更嚴(yán)重的疾病。

這一觀察結(jié)果還揭示了為什么微管蛋白 beta-4a 的突變似乎對神經(jīng)系統(tǒng)具有最強的影響。腦細胞比其他類型的 β-微管蛋白表達更多的微管蛋白 β-4a。“因此,如果微管蛋白 beta-4a 的基因發(fā)生突變,這些細胞就會遇到麻煩,因為它們的大多數(shù) β-微管蛋白都發(fā)生了突變。在其 β-微管蛋白池中具有更多平衡的細胞將不太容易受到腎小管病變。”

Liem 說,這些發(fā)現(xiàn)為研究不同的微管蛋白病及其細胞特異性效應(yīng)提供了一種小鼠模型。它們還幫助研究人員了解與微管蛋白 beta-4a 突變相關(guān)的人類疾病,并提供對潛在治療方法的見解。

“如果我們能夠減少突變的微管蛋白基因的表達,并盡早這樣做,我們也許能夠阻止突變的神經(jīng)退行性影響,”Liem 說。“是否有可能再生已經(jīng)失去的東西是另一個必須回答的問題。”

Liem 強調(diào),這種治療方法很難實現(xiàn)。“但我們正在考慮這個問題,”他說。

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