確定化學結構的金標準一直是x光結晶學

在化學中，結構主宰一切，因為它決定了分子的行為。然而，用于繪制藥物、激素和維生素等有機小分子結構的兩種標準方法都存在缺點。最近，兩個研究小組報告說，他們采用了第三種技術，這種技術通常用于繪制大蛋白質，以確定小有機分子的精確形狀。這項新技術對難以檢測的小樣本有效，速度極快，非常簡單。

“我完全被這項技術震驚了?！泵绹固垢４髮W的化學家卡羅琳貝托齊說：“你可以從一個只有一粒塵埃百萬分之一大小的樣本中獲得這些結構。這個事實太棒了。這是化學領域的新的一天?！?

確定化學結構的金標準一直是x光結晶學。一束X射線被發(fā)射到含有數(shù)百萬個分子拷貝的純晶體中。這些分子向一個方向排列。通過追蹤X射線如何從晶體中的原子反彈，研究人員可以闡明分子中每個原子的位置。結晶學可以使原子位置精確到0.1納米以下?！c硫原子大小相同。

然而，這種技術在相對較大且難以制造的晶體中效果最好。加州理工學院的有機化學家布萊恩斯托爾茨說：“真正拖延時間的是得到晶體。這可能需要幾周、幾個月甚至幾年。”第二種方法叫做核磁共振(NMR)光譜學，不需要晶體。它通過干擾分子中原子的磁性行為并跟蹤它們的行為來推斷結構。原子磁行為的變化取決于它的鄰居。然而，核磁共振也需要大量的原材料。同時，它是間接的，這可能會導致像藥物這樣的較大分子的繪制錯誤。

最新的方法是基于一種叫做電子衍射的技術。和X射線結晶學一樣，這種技術通過晶體發(fā)射電子束，然后根據(jù)衍射圖確定結構。這特別適用于解決一種蛋白質停留在細胞膜上的結構問題。在這種情況下，研究人員首先形成微小的二維片狀晶體。這些晶體由“楔入”細胞的多份蛋白質組成。

然而，在許多情況下，生長蛋白質晶體的努力會出錯。研究人員最終得到的是無數(shù)個堆疊在一起的晶體片，而不是單層薄膜晶體片。它們不能用傳統(tǒng)的電子衍射來分析。同時，這些晶體對于x光衍射來說可能太小了。

“我們不知道如何處理這些晶體?！奔又荽髮W洛杉磯分校的電子晶體學家塔米爾戈寧說。

為此，他的團隊改變了技術：他們不是從一個方向向靜態(tài)晶體發(fā)射電子，而是旋轉晶體并跟蹤衍射圖像的變化。他們得到的更像是分子計算機斷層掃描的結果，而不是單一的圖像。這使得分析其尺寸僅為X射線結晶學所需的十億分之一的晶體結構成為可能。

戈寧說，因為他的興趣在于蛋白質，他從未仔細考慮過在其他東西上嘗試這項技術。但是今年年初，戈寧從霍華德休斯醫(yī)學研究所的詹妮弗研究園區(qū)搬到了加州大學洛杉磯分校。在那里，他與同事和加州理工學院的斯托爾茨組成了一個團隊。斯托爾茨想知道同樣的方法是否不僅適用于蛋白質，也適用于更小的分子。

簡短的回答是“是”。在化學印前服務器ChemRxiv上，該團隊最近報告稱，當他們將這種方法應用于各種樣品時，幾乎每次都能奏效，達到的分辨率與X射線結晶學相當。他們甚至可以得到化合物混合物的結構。還可以觀察到從未正式結晶過的、剛從化學提純柱上刮下來的物質的結構。只需幾分鐘的樣品制備和數(shù)據(jù)收集，這些結果就可以很快發(fā)布。更重要的是，一組德國和瑞士科學家使用基本相同的技術發(fā)表了類似的結果。

瑞士保羅舍勒研究所的電子衍射專家蒂姆格呂內說，制藥公司已經建立了一個巨大的晶體化合物庫來尋找潛在的新藥。然而，只有大約1/4~1/3的化合物形成足夠大的晶體用于X射線晶體學分析。"最新的研究將消除這一瓶頸，并帶來結構研究的爆發(fā)."格呂內說。

這將加快在外來植物和真菌的微小樣本中尋找潛在藥物前體的速度。對于法醫(yī)實驗室來說，最新的研究將幫助他們快速識別出現(xiàn)在街頭的最新海洛因衍生物。它甚至可以幫助奧運官員更容易地找到極少量的興奮劑。這一切都是因為結構主宰了一切，現(xiàn)在更容易破譯結構。

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