CRISPR，或具有短規(guī)則間隔的回文重復(fù)序列，是細(xì)菌對外來DNA免疫的重要組成部分。在細(xì)菌中，CRISPR就像人體細(xì)胞中的一把剪刀。在他們的情況下，它的目的是切斷被感染的DNA鏈。盡管研究人員已經(jīng)知道大約一半的野生細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了CRISPR，但他們對CRISPR與入侵病毒或噬菌體之間的分子斗爭知之甚少。
在7月19日同時發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的兩篇論文中，獨立小組的研究人員提供了噬菌體在攻擊含有CRISPR的細(xì)菌時進(jìn)行合作的證據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)，為了克服CRISPR的破壞，噬菌體通過連接力適應(yīng)快速感染細(xì)菌，有時一個噬菌體會犧牲自己作為引物噬菌體。來自加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)和英國?？巳卮髮W(xué)的兩個研究團(tuán)隊致力于利用CRISPR和抗CRISPR蛋白研究細(xì)菌和噬菌體之間的免疫關(guān)系。
加州大學(xué)
舊金山加州大學(xué)的研究人員意外發(fā)現(xiàn)，噬菌體合作贏得了與CRISPR的時間和數(shù)量之爭。為了成為一種有效的免疫策略，含有CRISPR的細(xì)菌必須對噬菌體攻擊做出快速反應(yīng)，并在噬菌體殺死細(xì)胞之前做出反應(yīng)。舊金山加州大學(xué)的約瑟夫邦迪-德諾米(@喬邦迪經(jīng)濟(jì))說：“這是一個非?？斓臅r鐘和數(shù)字游戲?！癈RISPR蛋白必須非常迅速地找到病毒DNA。如果不發(fā)生，病毒就會繼續(xù)，殺死細(xì)胞?！?
研究小組研究了銅綠假單胞菌，這是已知在感染前提前表達(dá)數(shù)百種CRISPR分子的細(xì)菌之一。當(dāng)單個噬菌體基因組進(jìn)入細(xì)胞時，它可以立即行動。在其他一些細(xì)菌中，CRISPR只有在被噬菌體感染時才會被激活。
每種CRISPR蛋白復(fù)合物含有不同的指導(dǎo)RNA，來自這類細(xì)菌中大約30種已知的指導(dǎo)RNA。為了使CRISPR系統(tǒng)有效，它必須找到與其指導(dǎo)RNA相匹配的靶標(biāo)。當(dāng)帶有正確引導(dǎo)RNA的CRISPR機(jī)器與當(dāng)時剛感染的噬菌體匹配，與噬菌體DNA結(jié)合并切割時，細(xì)胞獲勝?！笆删w的挑戰(zhàn)是非?？焖俚禺a(chǎn)生抗CRISPR蛋白(Acr)以防止這種裂解，”Bondy-Denomy說，他在幾年前首次發(fā)現(xiàn)了抗CRISPR抑制劑蛋白。在這項研究中，他的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)單個噬菌體基因組不能足夠快地產(chǎn)生這些抗CRISPR蛋白，因為CRISPR蛋白已經(jīng)在等待了。
邦迪-德諾米說：“我們認(rèn)為正在發(fā)生的是，第一個噬菌體就像神風(fēng)敢死隊的噬菌體?！八淮輾Я?，但在這一過程中，它開始產(chǎn)生一些抗CRISPR的化合物，這些化合物將中和一些CRISPR，從而幫助它的親戚和隨后的噬菌體感染。”他的團(tuán)隊正在提出一種新模式。即使第一個噬菌體死亡，第一個噬菌體也會為下一個噬菌體的成功做出貢獻(xiàn)。CRISPR和噬菌體的較量誰贏，是由CRISPR和反CRISPR分子的數(shù)量和速度之間的臨界點決定的。此外，研究小組發(fā)現(xiàn)，并非所有的抗CRISPR分子都具有相同的強(qiáng)度，這為平衡增加了另一種元素。
加州大學(xué)舊金山分校的研究人員認(rèn)為，這種噬菌體合作是一種利他主義的形式，以確保在宿主中的持續(xù)復(fù)制，以前在病毒或噬菌體模型中沒有報道過，病毒或噬菌體模型通常被認(rèn)為是蛋白質(zhì)外殼中的惰性核酸。他們希望這一發(fā)現(xiàn)能夠刺激那些在病毒領(lǐng)域工作的人，尤其是那些致力于人類病毒的人。
埃克塞特大學(xué)
?？巳卮髮W(xué)的微生物學(xué)家也發(fā)現(xiàn)，感染銅綠假單胞菌的噬菌體顆粒可以共同克服抗病毒的CRISPR防御。
由Edze Westra(@edzewestra)和Stineke Van Houte領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊確定，一些具有CRISPR機(jī)制的細(xì)菌對CRISPR編碼的噬菌體具有部分免疫力。他們證明了這些噬菌體通過阻斷宿主CRISPR免疫系統(tǒng)的第一個噬菌體的合作來克服CRISPR，使細(xì)菌宿主具有CRISPR免疫抑制，其中第二個噬菌體可以成功復(fù)制。
由于單個噬菌體不能完全壓倒CRISPR，它需要噬菌體“團(tuán)隊合作”來克服它，并在細(xì)菌群體中建立感染。隨著群體中CRISPR免疫抑制細(xì)菌宿主數(shù)量的增加，越來越多的噬菌體感染成功，使得感染擴(kuò)散。因此，首先需要一定數(shù)量的噬菌體在噬菌體感染的環(huán)境中擴(kuò)散通過整個細(xì)菌群體。發(fā)生這種情況所需的噬菌體初始數(shù)量標(biāo)志著一個臨界點，它決定了噬菌體是否會繼續(xù)復(fù)制，或者感染是否會消失。
?？巳氐难芯咳藛T將這一發(fā)現(xiàn)列為可能有助于改進(jìn)噬菌體療法的突破，噬菌體療法長期以來一直被研究和測試用于治療致病細(xì)菌感染。范厚特說：“噬菌體協(xié)同工作解除細(xì)菌免疫系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)讓我們非常驚訝，它可以幫助改進(jìn)使用噬菌體治療人類細(xì)菌感染的策略，因為用于治療的噬菌體劑量將決定噬菌體能否成功消除細(xì)菌感染。
維斯特拉說：“更一般地說，這表明病毒對宿主的長期免疫抑制可能會對感染的流行病學(xué)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。
舊金山加州大學(xué)的研究團(tuán)隊由桑德勒基金會、美國國立衛(wèi)生研究院、美國國家科學(xué)基金會、MJ默多克慈善信托、安進(jìn)青年研究員獎和蒙大拿州立大學(xué)農(nóng)業(yè)實驗站資助。?？巳卮髮W(xué)實驗室的工作由威康信托基金、國家環(huán)境研究委員會、生物技術(shù)和生物科學(xué)研究委員會以及地平線2020計劃資助。
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