青年成人型糖尿病(MODY)是一種由單基因突變引起的疾病。通常受 MODY 影響的基因?qū)τ?β 細(xì)胞的發(fā)育和功能很重要，這對(duì)于維持體內(nèi)胰島素和胰高血糖素的平衡至關(guān)重要。MODY 發(fā)生在 25 歲以下的年輕人中，表現(xiàn)出非常多樣化的疾病特征，一些患者需要使用飲食和藥物治療，而另一些患者需要使用胰島素注射來(lái)控制疾病。
由 Ana-Maria Cujba 博士和 Mario Alvarez-Fallas 博士在 Rocio Sancho 博士的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的研究中撰寫的一篇新論文揭示了 HNF1A(肝細(xì)胞核因子 1A)基因中最常見的 MODY3 突變?nèi)绾螌?dǎo)致糖尿病。研究人員對(duì)攜帶相同基因突變的患者的不同 MODY 特征感興趣，即使在同一個(gè)家庭中也是如此。
在一個(gè)培養(yǎng)皿中，他們將來(lái)自 MODY3 患者的人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC) 分化為體外的 β 細(xì)胞譜系。他們從健康和 MODY3 iPSCs 中提取胰腺類器官(簡(jiǎn)單且微觀的“微型器官”)，以了解突變對(duì) β 細(xì)胞發(fā)育和功能的影響。他們發(fā)現(xiàn) MODY3 突變會(huì)導(dǎo)致形成較短的 HNF1A 蛋白，從而削弱與自身和 HNF1B 的結(jié)合，從而降低對(duì) β 細(xì)胞發(fā)育重要的基因的表達(dá)。反過(guò)來(lái)，這導(dǎo)致了 MODY3 系的發(fā)育缺陷，體外功能性胰腺祖細(xì)胞和 β 細(xì)胞的形成減少。
“盡管單基因糖尿病相關(guān)基因的小鼠模型和基因敲除模型有助于了解這種疾病的一般方面，但我們的研究強(qiáng)調(diào)了將患者特異性突變與人類 iPSC 衍生的胰腺模型結(jié)合使用來(lái)破譯更多信息的重要性。疾病的微妙和未知方面，”桑喬說(shuō)
本研究中使用的 MODY3 患者系觀察到的表型多樣性表明，根據(jù)遺傳背景和其他臨床因素，突變可能會(huì)產(chǎn)生更輕微或更嚴(yán)重的影響，有助于研究人員更好地了解對(duì) MODY3 疾病反應(yīng)的多樣性。
“我們建立了一個(gè)體外人類胰腺祖細(xì)胞類器官模型，揭示了 MODY3 突變?cè)谝认侔l(fā)育早期和晚期的影響。因此，我們相信我們的類器官模型可以被科學(xué)界用來(lái)了解其他單基因亞型和多基因糖尿病，”庫(kù)杰巴說(shuō)
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