DNA 損傷如何導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病

在大腦運動控制中心的神經(jīng)元深處進(jìn)行的基因組結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)揭示了 DNA 包裝如何導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)了這項研究，今天發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》上。

該研究的重點是遺傳性小兒神經(jīng)退行性運動障礙，包括共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥 (AT) 和動眼神經(jīng)失用 1 (AOA1) 共濟(jì)失調(diào)等疾病。兩者都是由編碼 DNA 修復(fù)蛋白的基因突變定義的。兩者都涉及小腦中浦肯野細(xì)胞的逐漸喪失，這使兒童在 5 歲時就坐在輪椅上。浦肯野細(xì)胞有助于協(xié)調(diào)小腦中的運動控制。

使用在St. Jude開發(fā)的小鼠模型和其他工具，科學(xué)家們展示了為什么浦肯野細(xì)胞易患由 DNA 修復(fù)缺陷導(dǎo)致的進(jìn)行性神經(jīng)和共濟(jì)失調(diào)。

“突變存在于每個細(xì)胞中。這項研究有助于回答為什么浦肯野細(xì)胞受到的影響最大，”通訊作者、圣裘德小兒神經(jīng)疾病研究中心主任彼得麥金農(nóng)博士說。“這項工作還提出了同樣的因素是否可能在其他針對特定細(xì)胞類型的神經(jīng)退行性疾病中起作用的問題。”

建筑驚喜

研究數(shù)據(jù)揭示了 DNA 修復(fù)蛋白突變?nèi)绾纹茐钠挚弦凹?xì)胞轉(zhuǎn)錄和基因表達(dá)的細(xì)節(jié)。失誤導(dǎo)致更多的 DNA 損傷，包括形成稱為 R 環(huán)的三鏈 DNA-RNA 結(jié)構(gòu)。有缺陷的 DNA 修復(fù)會使 R 環(huán)無法修復(fù)，并為更多的損傷埋下伏筆。“這是一個惡性循環(huán)，”麥金農(nóng)說。

基因表達(dá)部分受 DNA 和蛋白質(zhì)在染色質(zhì)中的包裝方式控制。開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)通過使 DNA 更易于轉(zhuǎn)錄來促進(jìn)基因表達(dá)。

仔細(xì)觀察小腦中的染色質(zhì)，發(fā)現(xiàn)了一種結(jié)構(gòu)上的驚喜，這與浦肯野細(xì)胞中基因表達(dá)的中斷相對應(yīng)。受突變 DNA 修復(fù)蛋白影響的基因位于具有開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的基因組區(qū)域，該區(qū)域更容易受到 DNA 損傷的影響。這導(dǎo)致基因剪接異常、R 環(huán)的形成和那些重要的浦肯野細(xì)胞基因的表達(dá)降低。

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