血液稀釋藥物肝素在世界范圍內(nèi)使用。然而，細(xì)胞中肝素和更廣泛的硫酸乙酰肝素糖家族的潛在糖結(jié)構(gòu)尚未完全繪制?，F(xiàn)在，由英國哥本哈根大學(xué)的麗貝卡米勒博士領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組發(fā)明了一種詳細(xì)繪制糖結(jié)構(gòu)的方法。這種方法在揭示重要的生物學(xué)功能和開發(fā)新藥方面具有巨大的潛力。
自然界中到處都有像多糖這樣的糖，它們被認(rèn)為對生命的生長至關(guān)重要。在人類中，它們覆蓋了所有細(xì)胞的表面，被稱為GAG(糖胺聚糖)的多糖家族特別豐富且難以分析。
硫酸肝素GAG在調(diào)節(jié)包括炎癥、神經(jīng)和腫瘤轉(zhuǎn)移在內(nèi)的多種生物學(xué)功能中起著關(guān)鍵作用。事實(shí)上，一種特殊類型的硫酸乙酰肝素被稱為肝素，是目前臨床上最常用的防止血液凝固的藥物。因此，研究人員正在努力繪制硫酸乙酰肝素的詳細(xì)結(jié)構(gòu)圖，并將其與其生物功能聯(lián)系起來。
到目前為止，只有少數(shù)結(jié)構(gòu)被成功識別，但這可能會改變。哥本哈根大學(xué)細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)系丹麥國家糖研究基金會中心在自然通訊領(lǐng)域的一項新研究中，麗貝卡和她的團(tuán)隊發(fā)明了一種新方法來增強(qiáng)這些結(jié)構(gòu)的圖譜繪制。
確定結(jié)構(gòu)是糖研究的關(guān)鍵問題。如果我們知道結(jié)構(gòu)，我們就可以確定特定生物功能的線索，并考慮在治療劑的開發(fā)中使用該線索的潛在方法。隨著廣泛使用的抗凝肝素和新型肝素類藥物在未來許多疾病中的潛在應(yīng)用，這一點(diǎn)極為重要，在臨床上具有現(xiàn)實(shí)意義。"
麗貝卡路易斯米勒博士，這項新研究的通訊作者，哥本哈根糖中心助理教授。
新技術(shù)和新的基金
研究人員的新方法被稱為“鳥槍離子遷移質(zhì)譜測序”或SIMMS2。與已知標(biāo)準(zhǔn)相比，這項技術(shù)依靠先進(jìn)的質(zhì)譜技術(shù)將糖結(jié)構(gòu)分解成更小的片段，將其分離并通過指紋進(jìn)行識別。糖塊到原始糖圖像的虛擬重組就像一個大拼圖——復(fù)雜得多——它可以首次確定更大的多糖序列，這些序列足夠大，可以捕捉到指示抗凝和其他功能的線索。
“這種新方法背后的儀器是沃特世有限公司在2006年發(fā)明的，許多制藥公司和研究人員都可以使用。這意味著這種方法可以很容易地實(shí)現(xiàn)，并在短時間內(nèi)被許多研究小組廣泛用于藥物發(fā)現(xiàn)。這項研究的合著者，利物浦大學(xué)和哥本哈根糖研究中心的杰里米特恩布爾教授說。
哥本哈根糖中心GAG團(tuán)隊最近報道了第一個基于細(xì)胞的方法(GAGOme)，它可以產(chǎn)生GAG的所有變體來發(fā)現(xiàn)功能和開發(fā)治療方法(Chen等人，Nature Methods 2018)，并將是一種測序GAG結(jié)構(gòu)的新方法。希望我們可以追蹤肝素在癌癥和神經(jīng)源性疾病中的許多有希望的治療效果，并創(chuàng)造GAG在醫(yī)學(xué)中的新用途。
為了繼續(xù)開發(fā)SIMMS方法并首次在醫(yī)學(xué)上使用GAG，米勒和特恩布爾最近獲得了380萬歐元的資助。該聯(lián)盟還包括柏林自由大學(xué)、烏得勒支大學(xué)、利物浦大學(xué)和斯德哥爾摩卡羅林斯卡學(xué)院。他們還將應(yīng)用這種方法來了解硫酸乙酰肝素的結(jié)構(gòu)線索，硫酸乙酰肝素調(diào)節(jié)干細(xì)胞產(chǎn)生治療帕金森病的特化神經(jīng)元。
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