動脈粥樣硬化的特征是炎癥細胞的積聚，使動脈變窄到胸痛和肌肉無力的程度。嚴重時會導致病變、動脈內部破裂甚至冠狀動脈血栓形成。研究人員了解動脈粥樣硬化如何發(fā)生和發(fā)展的一種方法是觀察長非編碼RNA(lncRNA)，它不能被翻譯成蛋白質，可能在細胞調節(jié)和疾病進展中起著不可或缺的作用，但它的作用是不可或缺的。利用動脈粥樣硬化高風險的轉基因小鼠，布里格姆和婦女醫(yī)院的研究團隊鑒定并鑒定了巨噬細胞相關的動脈粥樣硬化lncRNA序列(MAARS)，該序列在動脈粥樣硬化斑塊的巨噬細胞中特別表達，并有助于疾病的發(fā)展。研究結果發(fā)表在《自然交流》上。
“我們假設lncRNA的作用未知，有些可能在動脈粥樣硬化過程中在血管壁中高度表達，”Mark Feinberg，醫(yī)學博士，資深作者，布萊蓋心血管內科成員說?！拔覀兿氪_定這些參與者是誰，他們在做什么，以及我們如何理解他們的功能，從而為未來的治療機會奠定基礎?！?
范伯格和他的同事們使用易患動脈粥樣硬化的轉基因小鼠，并將其置于高膽固醇飲食中，從而將它們的膽固醇從正常水平(約200單位)增加到500-1000單位。這些小鼠在高膽固醇飲食中觀察了12周，然后在正常飲食中，它們的膽固醇水平恢復正常。研究人員分離了這些小鼠血管壁的最內層，并將樣本送去進行核糖核酸測序，以確定lncRNA的存在。
目前，lncRNA名單中有MAARS，其對巨噬細胞的特異性和表達模式引起了研究者的興趣。在最初的12周，隨著小鼠動脈粥樣硬化的發(fā)展，MAARS的出現增加了270倍。一旦喂以正常飲食，MAARS的表達從其高表達水平下降了60%。通過減少巨噬細胞的死亡和增加從這些損傷中釋放的內吞作用(去除死亡細胞碎片)，靶向中斷MAARS功能可以將動脈粥樣硬化損傷的形成減少52%。這些影響在很大程度上與循環(huán)膽固醇的影響無關。
研究人員發(fā)現了MAARS和一種叫做HuR的RNA結合蛋白之間的重要關系。MAARS與血管壁中的HuR相互作用，HuR在細胞死亡中起關鍵作用。如果有意抑制MAARS，HuR從細胞核釋放到細胞質，巨噬細胞繼續(xù)清理。這一系列事件導致更活躍的巨噬細胞能夠清除動脈粥樣硬化產生的更多斑塊和碎片。
范伯格說：“l(fā)ncRNA在心血管疾病中起著非常重要的作用?！薄拔覀儾恢牢覀儠l(fā)現什么，但最終我們確定了lncRNA，它在巨噬細胞和可能具有治療潛力的途徑中起著關鍵作用。我們正在探索舊信號路徑中的新參與者。這太令人興奮了。給這個研究領域增加更多的細微差別，因為這意味著在未來的研究中將有更多的工作要做?！?
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