尿崩癥的治療方法（尿崩癥的發(fā)病機(jī)制）

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按病因可分為原發(fā)性尿崩癥和繼發(fā)性尿崩癥；根據(jù)病情的嚴(yán)重程度，可分為完全性尿崩癥和部分性尿崩癥；按病程可分為暫時(shí)性尿崩癥和永久性尿崩癥。此病可發(fā)生于任何年齡，尤其是年輕人，男女比例約為2: 1。疾病概述尿崩癥是由于垂體激素之一的抗利尿激素缺乏，腎臟排出更多水分的現(xiàn)象。原因是腎小管重吸收受到影響。多尿是指尿量增加，與糖尿病無關(guān)。發(fā)病機(jī)理1。加壓素的生理學(xué)(一)AVP的合成與代謝加壓素在下丘視上核和室旁核的神經(jīng)元中合成，其初始產(chǎn)物為激素原，進(jìn)入尿崩癥患者體內(nèi)形成激素原，后者被包裹在神經(jīng)分泌小泡中。囊泡沿著神經(jīng)垂體束的軸突流向神經(jīng)垂體，在勸導(dǎo)過程中，通過酶的作用產(chǎn)生活性的9種肽，即精氨酸加壓素(AVP)、一種分子量(神經(jīng)垂體素)和一種由39個(gè)氨基酸組成的糖肽。這三種產(chǎn)品都被釋放到外周血中。AVP由下丘腦神經(jīng)元分泌后，沿丘腦-神經(jīng)垂體束向下行進(jìn)至末端，并儲(chǔ)存在神經(jīng)垂體中。近年發(fā)現(xiàn)在正中隆起外側(cè)區(qū)也有AVP纖維，AVP也可分泌到垂體門脈系統(tǒng)，在第三腦室底部和腦干血管的運(yùn)動(dòng)中樞。AVP與位于腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管中的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)水從管腔流向間質(zhì)，并有助于維持恒定的滲透壓和體液量。血漿中AVP濃度很低，無血管活性作用，但作用于V1受體的高濃度AVP可引起血管收縮。存在于大腦軸突中的AVP可能參與學(xué)習(xí)和記憶過程，正中隆起中的AVP纖維可能與促進(jìn)ACTH釋放有關(guān)。血漿和尿液中AVP的濃度可以通過免疫測定來確定。在隨機(jī)攝入液體的情況下，神經(jīng)垂體含AVP近6個(gè)單位或18mmol(20g)，外周血AVP濃度為2.3 ~ 7.4 pmol/L (2.5 ~ 8 ng/L)。血液中AVP的濃度隨晝夜變化，深夜和清晨最高，下午最低。正常供水時(shí)，健康人24小時(shí)內(nèi)從腦垂體釋放23 ~ 1400 pmol (400 ~ 1500 ng)，從尿中釋放23 ~ 80 pmol (25 ~ 90 ng)。斷水24 ~ 48小時(shí)后，AVP的釋放增加了3 ~ 5倍，血和尿中的水平繼續(xù)升高。AVP主要在肝和腎中失活，近7% ~ 10%的AVP以活性形式從尿中排出。AVP第1版條例。滲透壓受體AVP的釋放受到各種刺激的影響。正常情況下，AVP的釋放主要是由于下丘腦內(nèi)滲透壓受體的調(diào)節(jié)，滲透壓的變化刺激AVP的產(chǎn)生和釋放。血漿滲透壓變化和AVP釋放的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制使血漿滲透壓保持在一個(gè)較窄的范圍內(nèi)。給正常人20ml/kg水負(fù)荷后，平均血漿滲透壓為281.7mOsm/kg？給有水負(fù)荷的人注射高滲鹽水后，H2O的血漿滲透壓為287.3/kg？H2O .2.容量調(diào)節(jié)減少的血容量刺激左心房和肺靜脈中的張力，并通過減少從壓力感受器到下丘的張力抑制沖動(dòng)來刺激AVP的釋放。另外，喊叫、直立、溫暖的環(huán)境引起的血管舒張，可以刺激這一機(jī)制恢復(fù)血容量。體積的減少可使循環(huán)AVP濃度達(dá)到高滲透壓引起的10倍。3.壓力感受器低血壓刺激頸動(dòng)脈和主動(dòng)脈壓力感受器并刺激AVP釋放。失血引起的低血壓是最有效的刺激。此時(shí)血漿AVP濃度明顯升高，也可導(dǎo)致血管收縮，直至血容量恢復(fù)維持血壓。4.下丘腦中的許多神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽在神經(jīng)調(diào)制下具有調(diào)節(jié)AVP釋放的功能。例如乙酰膽堿

能刺激AVP釋放的藥物包括尼古丁、嗎啡、長春新堿、環(huán)磷酰胺、氯貝特、氯丙嗪和一些三環(huán)類抗抑郁藥。乙醇可以通過抑制神經(jīng)垂體的功能來利尿。苯妥英鈉和氯丙嗪能抑制AVP的釋放，產(chǎn)生利尿作用。(3) AVP對缺水和水負(fù)荷的反應(yīng)。缺水會(huì)增加滲透壓，刺激抗利尿激素的釋放。缺水后，最大尿滲透壓隨腎髓質(zhì)滲透壓及其他腎內(nèi)因素而變化。正常人斷水18 ~ 24小時(shí)后，血漿滲透壓很少超過292mOsm/kg？H2O .血漿AVP濃度增加到14 ~ 23 pmol/L (15 ~ 25 ng/L)。進(jìn)入水中后，AVP的釋放會(huì)受到抑制。正常人飲用20ml/kg水負(fù)荷后，血漿滲透壓平均降至281.7mOsm/kg？H2O .(四)AVP釋放與口渴的關(guān)系。

在正常情況下，AVP的釋放與口渴的感覺相協(xié)調(diào)，這兩種感覺都是由紙漿滲透壓的輕微增加引起的。血漿滲透壓上升到292mOsm/kg時(shí)？H2O以上時(shí)，口渴感逐漸明顯，直到尿液濃度達(dá)到最大限度才刺激飲水。因此，正常情況下，脫水引起的輕度高鈉血癥可以增強(qiáng)口渴感，增加液體攝入，從而恢復(fù)和維持正常的血漿滲透壓。相反，當(dāng)口渴感喪失時(shí)，體液的流失不能通過飲水及時(shí)糾正，雖然此時(shí)AVP釋放可以最大限度地濃縮尿液，但仍會(huì)發(fā)生高鈉血癥。(五)糖皮質(zhì)激素的作用

腎上腺皮質(zhì)激素和AVP對水排泄有積極作用。可的松可提高正常輸注高滲鹽水引起的AVP釋放的滲透壓閾值。后退時(shí)，身體對水負(fù)荷反應(yīng)異常。腎上腺功能下降時(shí)，尿液釋放能力下降可能部分是由于循環(huán)中AVP過多所致，但糖皮質(zhì)激素在AVP缺乏時(shí)可直接作用于腎小管，降低水通透性，在AVP缺乏時(shí)增加自由水排泄。(6)AVP的細(xì)胞學(xué)機(jī)制。

AVP作用于小腎小管的機(jī)制：AVP與管腔對面腎小管細(xì)胞膜上的V2受體結(jié)合；激素受體復(fù)合物通過鳥苷酸結(jié)合刺激蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶；環(huán)磷酸腺苷生成增加；c-AMP轉(zhuǎn)移到管腔細(xì)胞膜上，激活膜上的蛋白激酶；蛋白激酶導(dǎo)致膜蛋白磷酸化；腔膜對水的通透性增加，增加了水的重吸收。許多離子和藥物可以影響AVP的作用。鈣和鋰抑制腺苷酸環(huán)化酶對AVP的反應(yīng)，也抑制cAMP依賴性蛋白激酶。相反，氯丙嗪增強(qiáng)AVP誘導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶的激活。

2.AVP產(chǎn)生和釋放的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)功能障礙都會(huì)導(dǎo)致發(fā)病。

通過比較正常飲水、水負(fù)荷和斷水狀態(tài)下血漿和尿液滲透壓的變化，中樞性尿崩癥可分為四種類型：型：斷水時(shí)，血液滲透壓明顯升高，而尿液滲透壓很少升高，注射高滲鹽水時(shí)無AVP釋放。這種類型確實(shí)有AVP缺陷。型：禁水時(shí)尿滲透壓突然升高，但注射生理鹽水時(shí)無滲透壓閾值。這些患者缺乏滲透壓感知機(jī)制，只能在嚴(yán)重脫水導(dǎo)致低血容量時(shí)刺激AVP釋放。型：隨著血漿滲透壓的升高，尿滲透壓略有升高，AVP釋放閾值升高。這些患者具有緩慢的AVP釋放機(jī)制，或者滲透壓受體的敏感性降低。型：血、尿滲透壓曲線均向正常值右移。當(dāng)血漿滲透壓正常時(shí)，該患者開始釋放AVP，但釋放量低于正常。 ~ 患者對惡心、尼古丁、乙酰膽堿、氯磺酰脲、阿托品有良好的抗利尿作用，提示AVP的合成和儲(chǔ)存是存在的，只有在適當(dāng)刺激下才能釋放。在極少數(shù)情況下， ~ 型患者可出現(xiàn)無癥狀的高鈉血癥，尿崩癥非常輕微，甚至缺乏尿崩癥的證據(jù)。

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